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本文聚焦 WWOX 基因，全面阐述其在多种癌症中的复杂作用。WWOX 作为关键肿瘤抑制基因，通过调节 Wnt/β -catenin 等信号通路，影响细胞增殖、凋亡等过程。其表达变化与癌症预后相关，有望成为生物标志物及治疗靶点，为癌症研究和治疗提供新思路。
WWOX 基因概述
WWOX（含 WW 结构域的氧化还原酶）基因位于染色体 16q23.3 - 24.1 区域，编码的蛋白质含有两个 WW 结构域和一个短链脱氢酶 / 还原酶（SDR）结构域，这使其能与多种蛋白质相互作用 。它在维持细胞稳态和抑制肿瘤发展方面发挥着关键作用，参与 DNA 损伤修复、调节关键信号通路，还与代谢调控密切相关，影响葡萄糖和脂质代谢。此外，WWOX 的功能异常与多种疾病相关，其发现源于对杂合性缺失（LOH）的研究，在早期癌症中常出现单等位基因缺失。
WWOX 在多种癌症中的作用
- 乳腺癌：WWOX 基因表达在乳腺癌（BRCA）中常显著降低或缺失，且在不同 BRCA 亚型中存在差异。它与雌激素受体（ER）状态相关，影响细胞增殖、凋亡和黏附。例如，在 ER 阳性的 MCF7 细胞和 ER 阴性的 BT - 20 细胞中，WWOX 表达变化对细胞黏附的影响不同 。WWOX 还与 p53 相互作用，其缺失会破坏 TP53 功能，促进 BRCA 发展。同时，它能调节 STAT3 活性，抑制乳腺癌细胞增殖和迁移，通过调节 miR - 146a 等 miRNA 抑制转移。此外，WWOX 对维持基因组完整性和调节 DNA 修复机制至关重要，其表达水平可影响乳腺癌对治疗的反应。
- 卵巢癌：在卵巢癌中，WWOX 表达水平与肿瘤恶性程度和患者预后相关。它参与调节上皮 - 间质转化（EMT）过程，与 Elf5 相互作用，影响患者生存。恢复 WWOX 表达可增强 E - cadherin 水平，抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力 。WWOX 还可能通过 VEGF 通路调节肿瘤血管生成，影响癌细胞增殖、细胞周期和凋亡，并且与化疗药物敏感性相关，高表达 WWOX 可增强卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性。
- 子宫内膜癌：子宫内膜癌（UCEC）中，WWOX 表达显著降低，与细胞周期调节基因（CCND1）、凋亡相关基因（BCL2）等存在相关性 。其表达变化影响细胞黏附、增殖和迁移，通过调节 EMT 相关基因，影响癌症进展。此外，WWOX 在代谢综合征相关的 UCEC 中可能发挥作用，其突变和表达改变可作为 UCEC 的生物标志物。
- 前列腺癌：前列腺癌（PRAD）中，WWOX 基因表达下调，可通过激活 caspase 通路或与 p73 蛋白结合促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展 。它还能调节细胞周期，使细胞周期停滞在 G1 期，抑制 c - Jun 活性。WWOX 在 TGF - β 信号通路中起重要作用，可与 Hyal - 2 和 Smad4 相互作用，影响细胞死亡方式。此外，SUMO 修饰可增强 WWOX 的肿瘤抑制活性，其在 PRAD 中的作用使其有望成为治疗靶点。
- 肺癌：肺癌中，WWOX 基因位于染色体脆弱位点，其表达受环境因素如吸烟影响。WWOX 在维持内皮屏障功能方面起保护作用，其表达下调与肺癌和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）风险增加相关 。在肺癌细胞中，WWOX 与 RUNX2 相互作用，影响细胞侵袭能力，还可作为 miR - 24 的靶基因，参与肿瘤发生发展过程，靶向 WWOX 可能为肺癌治疗提供新策略。
- 食管癌：食管癌（ESCA）与吸烟密切相关，WWOX 基因在 ESCA 中存在异常表达 。它与 ATM 相互作用，影响癌细胞对基因毒性药物的抗性。ESCA 中 WWOX 表达降低与 LOH、高甲基化等相关，增加 WWOX 表达可影响细胞增殖、迁移和凋亡。此外，不同种族的 ESCA 患者在 WWOX 基因相关特征上存在差异，提示需要个性化治疗策略。
- 膀胱癌：膀胱癌（BLCA）与吸烟密切相关，WWOX 在 BLCA 中起肿瘤抑制作用 。其表达受吸烟、DNA 甲基化等因素影响，与 RUNX2、p53 等基因相互作用。高表达 WWOX 可抑制 BLCA 细胞增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡，还参与调节活性氧（ROS）和细胞衰老过程，其与非编码 RNA（ncRNA）的相互作用也影响 BLCA 的发展。
- 肝癌：在肝癌（LIHC）中，WWOX 基因缺失与肿瘤恶性程度增加和患者预后不良相关 。它参与 Wnt/β - catenin 等关键信号通路，调节代谢过程，影响肿瘤细胞的生长和转移。例如，toosendanin（TSN）、Albendazole（ABZ）等药物可通过调节 WWOX 发挥抗癌作用。此外，miR - 153 可抑制 WWOX 表达，影响肝癌发展，WWOX 基因多态性与肝癌风险和预后相关。
- 胰腺癌：胰腺癌（PDAC）中，WWOX 蛋白表达显著降低，患者预后较差 。其缺失可加速肿瘤发展，通过增强 KRAS 信号、激活 IL6/JAK/STAT3 通路等促进肿瘤发生。WWOX 基因的单核苷酸多态性（SNP）（rs11644322 G>A ）与患者生存结局相关，且影响 PDAC 对化疗药物的敏感性，恢复 WWOX 表达可抑制肿瘤生长。
- 骨肉瘤：骨肉瘤中，WWOX 表达常降低或缺失，与肿瘤转移和不良预后相关 。它对成骨细胞分化至关重要，其缺失会导致肿瘤发生。WWOX 与 p53、RUNX2 等相互作用，调节细胞增殖、迁移和血管生成。例如，恢复 WWOX 表达可抑制骨肉瘤细胞的转移潜力，其表达还受 miR - 214 - 3p 等调控，影响骨肉瘤的发展。
- 中枢神经系统肿瘤：在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），WWOX 常下调，与肿瘤细胞的迁移和侵袭能力增加相关 。过表达 WWOX 可增强凋亡，减少细胞黏附，还能稳定 p53 蛋白，增强对突变 p53 的胶质母细胞瘤细胞的凋亡诱导作用。此外，WWOX 可能通过调节 Tau 蛋白磷酸化影响 GBM 进展，在神经发育和神经退行性疾病中也发挥重要作用。
WWOX 的作用机制与调控
WWOX 通过多种机制发挥作用，它可以调节关键信号通路，如抑制 Wnt/β - catenin 通路，影响细胞增殖和凋亡 。在 DNA 损伤修复方面，WWOX 促进非同源末端连接（NHEJ）修复，抑制同源重组（HR），维持基因组稳定性。其功能还受磷酸化状态影响，不同的磷酸化位点可导致其发挥不同的功能，既参与肿瘤抑制，在某些情况下也可能促进肿瘤进展。此外，WWOX 的表达受特定 miRNA 和 SNP 调控，这些遗传多态性可作为评估癌症风险和预测疾病结局的潜在生物标志物。
WWOX 的临床应用前景
WWOX 在癌症治疗中具有潜在应用价值 。虽然针对肿瘤抑制基因的治疗存在挑战，但 WWOX 表达与多种癌症的预后和治疗反应相关。例如，乳腺癌患者中，高 WWOX 表达与他莫昔芬治疗后的无复发生存期延长相关；卵巢癌组织中，WWOX 可使癌细胞对紫杉醇治疗更敏感。此外，WWOX 基因多态性与多种癌症的发生风险和临床特征相关，可作为预后标志物和治疗反应预测指标，为个性化治疗提供依据。
结论
WWOX 在癌症发生发展中具有复杂且多面的作用，既是肿瘤抑制基因，在某些情况下又可能促进肿瘤进展 。其在多种癌症中的关键作用以及与神经发育障碍的关联，使其成为癌症研究和治疗的重要靶点。进一步深入研究 WWOX 的作用机制，有助于开发更有效的靶向治疗策略，改善癌症患者的预后，同时也为神经发育障碍的治疗提供新的思路。
