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这篇综述聚焦 1 型糖尿病（T1D）治疗中胰岛生物工程进展。探讨脱细胞细胞外基质（dECM）、3D 生物打印、干细胞衍生类器官等技术，分析其在改善胰岛移植微环境、构建复杂结构、解决供体短缺等方面的作用与挑战，极具科研价值。
引言
1 型糖尿病（T1D）患者即便采用胰岛素疗法和先进设备，仍面临血糖波动、低血糖等问题。胰腺移植创伤大，胰岛移植虽有前景，但存在诸多难题，如移植环境不佳、供体来源受限、免疫排斥等。因此，亟需创新方法提升胰岛移植疗效，而现代生物工程技术带来了希望。
仿生胰岛 / 胰腺微环境的发展
胰腺 ECM 在 T1D 治疗中的作用
胰腺组织中，细胞外基质（ECM）为细胞提供支持和信号传导，对胰岛细胞的生理过程至关重要。其主要成分包括胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白等，这些成分能促进胰岛细胞的存活、增殖和胰岛素分泌。研究表明，补充胰腺 ECM 可优化胰岛生存环境，减少细胞凋亡，增强 β 细胞功能。
需要进行脱细胞处理
为利用 ECM 的潜力，需去除可能引发免疫反应的细胞和遗传物质，即进行脱细胞处理。脱细胞化的 ECM（dECM）是解决传统胰岛移植问题的潜在方案。脱细胞方法多样，如基于洗涤剂的方法虽能高效去除 DNA，但可能损伤 ECM；无洗涤剂的方法则更温和，能保留 ECM 的完整性 。此外，还有自旋脱细胞和匀浆脱细胞等方法，各有优劣。
临床应用
胰腺 ECM 可应用于同种异体组织工程，但免疫原性是其面临的问题。研究显示，人胰腺水凝胶在免疫缺陷小鼠体内的免疫细胞浸润较少，具有良好的兼容性。然而，由于人胰腺微环境的异质性，使用时需汇集多个供体的 ECM 以降低差异，但这又面临供体组织有限的挑战。
可重现的大规模胰岛构建生物制造
为提高移植胰岛的存活率，研究人员探索了多种封装策略，如微囊化和水凝胶封装等。3D 生物打印技术的出现为解决这些问题提供了新途径，它能精确控制构建物的形状、孔隙率和机械性能，还可用于开发体外模型研究疾病和药物机制。
Bioink 的组成 / 配方
Bioink 是生物打印中的关键因素，选择合适的 Bioink 面临诸多挑战，如生物相容性、细胞相容性和机械性能等。不同的细胞类型和挤出方法会影响 Bioink 的流变学特性，进而影响胰岛的活力和功能 。目前，藻酸盐、GelMa 等材料被广泛研究用于 Bioink 的制备，同时，将 ECM 等成分纳入 Bioink 可创造更优的生理微环境。
创新型生物打印类型
挤压式生物打印（EBB）通过不同的挤压系统将生物材料挤出形成 3D 结构，具有诸多优势，如可使用高粘度的 Bioink 等。集成组织器官打印机（ITOP）是 EBB 的先进设备，能打印出具有功能的大型活体组织构建物。同轴生物打印是 EBB 的变体，可通过单喷嘴挤出两种生物墨水，形成核心 - 外壳结构，为胰岛提供免疫保护和促进血管化 。3D 打印人胰岛可创建仿生微环境，但仍面临小分子扩散、微环境复杂性有限等挑战。
可再生的类胰岛 / 胰岛素生成细胞来源
类器官的形态和组成
类器官是由多能干细胞（PSCs）或成体干细胞培养而成的 3D 结构，能模拟特定器官的功能。胰岛类器官在 T1D 研究中备受关注，胰腺胰岛主要由多种内分泌细胞组成，负责分泌激素调节血糖 。目前的胰岛分离方法存在一些问题，而胰腺类器官可规避这些问题，但仍有部分胰岛发育的关键因素未知。
干细胞衍生的胰腺类器官或类胰岛簇
用于治疗 T1D 的干细胞主要有多能干细胞（PSCs）和间充质干细胞（MSCs）。人胚胎干细胞（hESCs）存在伦理问题，且分化产生的 β 样细胞存在产量不稳定、可能产生畸胎瘤等风险 。人诱导多能干细胞（hiPSCs）理论上可用于自体移植，但分化过程复杂且昂贵，还可能存在细胞污染问题。间充质干细胞（MSCs）来源广泛，具有免疫调节等特性，但目前其向 β 样细胞的分化结果尚不明确 。
胰腺类器官的优势和应用
与传统 2D 细胞培养相比，3D 细胞培养能更真实地模拟细胞环境，胰岛类器官能自发形成 3D 结构，且在小鼠模型中可维持血糖稳定 。此外，胰腺类器官可用于研究胰岛的生理机制，还能解决人胰岛供应不足的问题。
使用类胰岛簇的障碍
虽然有多种分化方案可将 hPSCs 分化为功能性成熟的 β 细胞，但 hPSC 衍生的 β 细胞仍存在多激素表达、成熟 β 细胞标记物表达有限、体外葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力不足等问题 。此外，移植后的胰岛还面临免疫攻击和功能不全等挑战，需要进一步研究解决。
结论和未来展望
T1D 是一种复杂的疾病，目前的治疗方法存在局限性。本文介绍的 dECM、生物打印和干细胞衍生胰腺类器官等生物工程技术为 T1D 的治疗带来了新的希望 。未来，需要进一步研究这些技术，优化其应用，以解决 T1D 治疗中的难题，为患者带来更好的治疗效果。
