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子宫内膜癌（UCEC）异质性大，传统预后因素难以精准指导治疗。研究人员构建乳酸化相关风险模型，发现其可有效预测 UCEC 患者预后、免疫细胞浸润等情况，为个性化治疗提供重要依据。
在女性健康领域，子宫内膜癌（Uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC）是一种常见的妇科癌症，严重威胁着全球女性的生命健康。这种癌症具有高度的异质性，不同患者的临床结局和对治疗的反应差异很大。传统的预后评估方法虽然有一定作用，但在准确性和特异性方面存在不足，难以满足精准医疗的需求。因此，开发更有效的预后模型，对于指导临床决策、提高患者生存率至关重要。
近年来，肿瘤代谢领域的研究取得了重大突破，乳酸（lactate）在肿瘤发展中的作用逐渐受到关注。乳酸不再仅仅被视为糖酵解的代谢产物，它还在肿瘤的发生、发展、转移以及免疫逃逸等过程中发挥着重要作用。乳酸化（lactylation）作为一种新发现的蛋白质翻译后修饰方式，能够通过对组蛋白的修饰影响基因表达和免疫反应，进而参与肿瘤的各种生物学过程。然而，乳酸化在 UCEC 中的具体作用机制以及能否作为预后和治疗反应的预测指标，仍有待深入研究。
为了解决这些问题，南方医科大学南方医院妇产科的研究人员开展了一项关于 UCEC 的研究。他们通过整合基因表达数据和乳酸化谱，构建了乳酸化相关风险模型，旨在更准确地预测 UCEC 的预后，并为治疗方案的选择提供参考。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为 UCEC 的临床治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库获取公共基因表达数据及相应临床信息，确定了 308 个乳酸化相关基因；接着，运用共识聚类算法对 UCEC 队列进行分类；随后，通过多种回归分析构建风险模型，并进行生存分析、富集分析等；此外，还利用多种算法和数据库分析肿瘤微环境、免疫治疗反应、遗传变异以及药物敏感性。
下面来看具体的研究结果：
- 乳酸化相关基因的遗传变异景观：研究发现，UCEC 中乳酸化相关基因存在体细胞突变和拷贝数变异。ARID1A、TP53 等基因的突变频率较高，且大部分样本存在基因改变，这些基因可能成为 UCEC 分类的潜在生物标志物。
- 乳酸化相关簇的生成与功能富集分析：基于乳酸化相关基因对 UCEC 肿瘤样本进行聚类，得到 C1 和 C2 两个不同的簇。C1 簇患者的总生存期（Overall Survival，OS）较差，且 C1 簇在剪接体、错配修复等通路显著富集，C2 簇在苯丙氨酸代谢等通路显著富集。差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）与免疫反应、线粒体功能等相关，表明乳酸化可能通过调节免疫微环境和代谢途径影响 UCEC 的发生发展。
- 构建预后风险模型：通过单变量 Cox 回归分析筛选出 156 个与 UCEC 预后相关的 DEGs，再经 Lasso 回归分析和 Cox 回归分析，最终确定基于 IGSF1、ZFHX4 和 SCGB2A1 三个基因的风险模型。
- 风险模型的预后价值和临床意义：该风险模型与 UCEC 的临床特征密切相关，高风险组患者预后明显较差。风险评分是独立的预后指标，列线图进一步验证了其预测临床结局的有效性。
- 不同风险组的转录组特征：基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，低风险组中细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、氧化磷酸化等通路显著上调；高风险组中 G2M 检查点、MYC 靶点等致癌通路被激活。
- 基因突变的差异：高风险组和低风险组的基因突变频率存在显著差异，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）与风险评分呈负相关，高 TMB 患者预后更好。
- 风险模型中的肿瘤免疫微环境：低风险组的免疫细胞浸润程度更高，具有更强的抗肿瘤免疫反应，表现为 “热” 免疫表型，对免疫治疗更敏感。
- 药物敏感性和免疫治疗反应的预测：低风险组对部分化疗药物和靶向小分子抑制剂更敏感，在抗 PD - L1 队列中，低风险组患者临床获益更显著，生存期更长。
- IGSF1 作为 UCEC 免疫治疗的潜在靶点：IGSF1 与患者年龄、肿瘤分级和分期相关，且与 UCEC 的进展、免疫活性、肿瘤发生和癌症代谢密切相关，可能是免疫治疗的潜在靶点。
综上所述，本研究构建的乳酸化相关风险模型在预测 UCEC 预后和免疫治疗疗效方面具有重要价值，为 UCEC 的个性化治疗提供了新的思路和依据。不过，该模型是基于回顾性分析构建的，未来还需要更大样本量的前瞻性研究来进一步验证其准确性。同时，模型中三个基因在 UCEC 发生发展中的具体调控机制也有待进一步探索，这将为 UCEC 的精准治疗开辟新的方向，有望显著改善患者的预后和生活质量。
