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弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后差异大，机制不明。研究人员开展 BEND4 对 DLBCL 预后影响的研究，发现高表达 BEND4 与患者不良预后、化疗耐药相关，BEND4 或可作诊疗靶点，为 DLBCL 治疗带来新方向。
在淋巴瘤的 “战场” 上，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）可谓是一位 “强劲的对手”。它是成人中最常见的淋巴细胞癌，在非霍奇金淋巴瘤里占比高达 30 - 40%。而且，它的临床表现、生物学特征和治疗反应差异极大。尽管基于利妥昔单抗的化疗能治愈不少患者，但仍有 40% 的患者会面临复发或原发性耐药的困境。基因测序虽然将 DLBCL 分为七种基因亚型，可肿瘤复发和进展的具体机制依旧是个谜。因此，寻找高风险生物标志物，对深入了解 DLBCL、优化风险分层和推动靶向药物研发至关重要。
为了攻克这一难题，北京大学第三医院淋巴瘤研究中心的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 BEN 结构域蛋白 4（BEND4），试图揭开它在 DLBCL 中的神秘面纱。研究发现，BEND4 在 DLBCL 中表达升高，且高表达 BEND4 与患者总生存期缩短、死亡率上升以及疾病特异性生存（DSS）事件增多紧密相关，这意味着患者预后更差。同时，BEND4 还可能参与了 DLBCL 的转录调控和免疫抑制过程，导致化疗耐药。这一研究成果发表在《Discover Oncology》上，为 DLBCL 的诊疗提供了全新的方向和潜在的治疗靶点，意义重大。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：从癌症细胞系百科全书（CCLE）、人类蛋白质图谱（HPA）、癌症基因组图谱（TCGA）等数据库获取数据；利用基因集富集分析（GSEA）探究 BEND4 的生物学功能；借助肿瘤免疫估计资源（TIMER）2.0 数据库分析肿瘤免疫浸润情况；通过时间依赖性受试者工作特征曲线（ROC）分析评估 BEND4 及相关基因对 DLBCL 死亡率的预测价值；最后，采用 qRT-PCR 和细胞增殖实验对研究结果进行验证。
研究结果
- BEND4 在 DLBCL 中的表达及预后意义：通过对多个数据库的分析发现，BEND4 在 DLBCL 细胞系和肿瘤组织中 mRNA 和蛋白水平均高表达。进一步研究表明，高表达 BEND4 的 DLBCL 患者总生存期更短，DSS 事件更频繁，多因素 Cox 回归分析证实 BEND4 高表达是 DLBCL 的独立不良预后因素123。
- 差异表达基因及富集分析：对高低 BEND4 表达组进行分析，共鉴定出 148 个差异表达基因（DEGs）。GSEA 分析显示，BEND4 相关基因在染色质结构组成、核小体、DNA 复制依赖的染色质组装等 GO 注释和 DNA 甲基化、染色体凝聚等 KEGG 通路中显著富集，同时与免疫调节相关通路呈负相关45。
- 肿瘤免疫浸润分析：研究发现 BEND4 表达与 6 种常见免疫细胞亚型无显著相关性，但与 24 种肿瘤浸润免疫细胞中的细胞毒性细胞、嗜酸性粒细胞和 Tγδ 细胞浸润水平呈负相关，且与部分免疫细胞基因标记也呈负相关6。
- BEND4 相关基因分析：筛选出与 BEND4 表达相关的基因，其中 13 个基因对 DLBCL 患者 1 - 5 年死亡率风险有预测价值，BEND4、COL11A2 和 CALCB 是最可靠的预测指标。此外，还构建了 BEND4 的蛋白质 - 蛋白质相互作用网络，发现 LRRC66、SHISA3 和 SLC30A9 基因也有预测价值78。
- BEND4 在肿瘤中的功能分析：通过 CancerSEA 数据库分析发现，BEND4 在不同肿瘤类型中发挥不同作用，在视网膜母细胞瘤（RB）中与多种功能状态相关9。
- BEND4 在 DLBCL 细胞中的表达和功能验证：qRT-PCR 证实 DLBCL 细胞系中 BEND4 表达高于正常细胞。抑制 BEND4 表达虽不影响 Riva 细胞增殖，但可增强其对化疗药物阿霉素的敏感性1011。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，BEND4 在 DLBCL 中高表达，与患者不良预后和化疗耐药相关，这可能是由于其在转录调控和免疫抑制方面的作用。尽管研究存在一定局限性，如 siRNA 抑制效果不佳，但这并不影响 BEND4 作为 DLBCL 预后标志物和潜在治疗靶点的重要意义。未来，利用基因编辑技术进一步研究 BEND4 在 DLBCL 中的作用机制，有望为 DLBCL 的精准诊疗带来新的突破。
