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这篇综述聚焦乳腺癌治疗，探讨 mRNA 疫苗疗法。详细阐述其原理、机制，分析优势与挑战，梳理关键靶点如肿瘤相关抗原（TAAs）等，介绍在不同乳腺癌亚型的应用及临床试验情况，为乳腺癌治疗研究提供全面参考。
1. 引言
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术、化疗、放疗和内分泌治疗等手段提高了患者生存率和生活质量，但复发、转移和耐药等问题仍亟待新的治疗策略。肿瘤疫苗作为主动免疫疗法，尤其是 mRNA 疫苗，在乳腺癌治疗中展现出潜力。mRNA 疫苗能激活 T 和 B 细胞免疫反应，打破肿瘤免疫逃逸，相比传统疫苗和新兴疗法有诸多优势，有望在乳腺癌治疗中发挥重要作用。
2. mRNA 癌症疫苗原理和机制
mRNA 是携带遗传信息的单链 RNA 分子，可被核糖体翻译为蛋白质。mRNA 疫苗分为非复制型、自我扩增型和环状 RNA（circRNA）疫苗。其通过体外转录合成，利用人体细胞机制产生抗原，激活细胞免疫和体液免疫。
癌症疫苗分为预防性和治疗性两种。预防性疫苗如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗用于预防癌症；治疗性疫苗则针对已患癌症患者，通过激活免疫系统识别和消除癌细胞。mRNA 治疗性癌症疫苗将编码外源抗原的 mRNA 片段导入人体细胞，激活免疫细胞，以达到抗肿瘤效果。
3. mRNA 癌症疫苗的优势
mRNA 疫苗与传统疫苗目的相同，但具有独特优势。其安全性更高，无需引入活生物实体，减少感染和不良反应风险；可快速合成，避免病原体或蛋白质培养带来的问题；能诱导更强的免疫反应，尤其是 T 细胞反应；mRNA 在体内有可控半衰期，不会整合到宿主 DNA；能编码完整抗原蛋白，引发更广泛免疫反应；生产成本较低且易于大规模生产。不过，mRNA 肿瘤疫苗也存在潜在副作用，如炎症反应等，需要进一步优化。
4. mRNA 癌症疫苗靶点
设计 mRNA 乳腺癌疫苗需选择合适靶点，常见靶点包括 TAAs、TSAs、TME 抗原和嵌合抗原受体（CARs）。
- 靶向 TAAs 的 mRNA 疫苗：TAAs 在肿瘤中高表达，在正常组织中低表达或不表达。常见 TAAs 如 HER2、CD30 和 CA125 等可用于临床诊断和肿瘤分类。mRNA 疫苗可同时递送多个 TAAs，增强免疫原性，但 TAAs 在非恶性组织中的表达可能导致免疫耐受和脱靶效应。
- 编码 TSAs 的 mRNA 疫苗：TSAs 包括致癌病毒表达的蛋白和体细胞突变产生的特定突变蛋白，具有强肿瘤特异性和免疫原性。个性化新抗原癌症疫苗是肿瘤特异性疗法，目前多项临床试验正在评估编码新抗原的 mRNA 疫苗的安全性和有效性。但此类疫苗在设计、制造和成本方面存在挑战。
- 编码 TME 抗原的 mRNA 疫苗：TME 由肿瘤周围的细胞和非细胞成分组成，免疫抑制性 TME 会抑制 T 细胞功能，促进肿瘤生长和转移。以 TME 抗原为靶点的 mRNA 疫苗是一种新方法，可重塑 TME，增强抗肿瘤免疫反应。
- 编码 CARs 的 mRNA 疫苗：CAR - T 与 mRNA 技术结合在肿瘤治疗中取得进展，尤其是在实体瘤治疗方面。mRNA 编码 CARs 可避免传统逆转录病毒 CAR - T 方法的脱靶毒性，且能在体内高效、低成本地生产 CAR - T 细胞。相关临床试验显示出良好的抗肿瘤活性。
5. mRNA 疫苗用于乳腺癌治疗
乳腺癌分为管腔 A 型（HR+/HER2?）、管腔 B 型（HR+/HER2+）、HER2 阳性和三阴性乳腺癌（TNBC，HR?/HER2?）四种分子亚型。TNBC 和 HER2 阳性乳腺癌免疫原性较高，更适合肿瘤疫苗介导的免疫激活。
- HER2 阳性乳腺癌的 mRNA 抗肿瘤疫苗：HER2 在约 20 - 30% 的乳腺癌中扩增和 / 或过表达，与肿瘤生长、化疗耐药和生存率降低相关。HER2/neu 蛋白是肿瘤疫苗的理想靶点，mRNA 疫苗相比其他疫苗能更有效地诱导 HER2 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs），抑制肿瘤生长。临床试验表明，HER - 2/neu 疫苗在早期乳腺癌治疗中安全有效。
- TNBC 的 mRNA 抗肿瘤疫苗：TNBC 具有侵袭性，预后差，治疗选择有限。mRNA 疫苗可重塑宿主免疫系统，但缺乏常见肿瘤抗原增加了靶点选择的难度。研究探索了 MUC1、p53 和新抗原等作为靶点，联合 mRNA 疫苗和免疫检查点抑制剂（ICBs）可提高抗肿瘤免疫反应。由于 TNBC 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平低，mRNA 疫苗可提高 TIL 水平，延长无病生存期（DFS），降低复发率。
- 当前 mRNA 乳腺癌疫苗的临床策略：circRNA 比线性 mRNA 更稳定，可延长抗原刺激时间，增强抗肿瘤免疫记忆。mRNA 疫苗应同时靶向多个 TAAs 或 TSAs，个性化多新表位疫苗技术可降低肿瘤逃逸风险。开发个性化 mRNA 疫苗需发现和确认患者特异性免疫原性突变，目前该过程耗时较长，需要优化技术。mRNA 疫苗与抗肿瘤药物联合治疗可克服多药耐药（MDR），提高治疗效果，减少单药治疗的毒性。多种化疗药物与 mRNA 联合治疗在临床前和临床试验中显示出协同作用。
6. mRNA 递送系统的进展
mRNA 药物开发面临 mRNA 不稳定、免疫原性和递送效率低等挑战。目前常用病毒载体和非病毒载体，病毒载体转染率高，但存在毒性、免疫原性和体积大等问题。非病毒纳米载体如脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物纳米颗粒和脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒受到更多关注。LNP 是目前研究最多、临床应用最先进的非病毒递送载体，可通过化学修饰提高 mRNA 负载能力和递送效果。聚合物纳米颗粒具有良好的可修饰性、生物相容性和生物降解性，也可用于 mRNA 递送。
在实际应用中，mRNA 肿瘤疫苗递送机制仍存在局限性，如 LNP 在体内环境不稳定、易代谢，部分疫苗无法特异性靶向免疫系统。选择合适的给药方式对提高 mRNA 肿瘤疫苗效果至关重要，不同给药方式适用于不同情况，如淋巴结内注射可直接激活 T 细胞，瘤内注射适用于脑转移患者，静脉注射可通过改变 LNP 结构靶向特定器官。
7. 讨论
mRNA 疫苗作为新兴的乳腺癌治疗策略，具有安全、有效、快速和可大规模生产的特点。未来研究方向包括优化靶点设计、升级递送系统和探索联合疗法。针对肿瘤异质性和免疫逃逸，应开发算法预测高免疫原性新抗原，设计包含多个新抗原的疫苗。通过开发可电离脂质和探索配体修饰，提高 mRNA 细胞内递送效率和肿瘤微环境局部富集。联合 mRNA 疫苗与克服免疫抑制微环境的疗法，如抗 PD - 1/PD - L1 药物，可增强抗肿瘤效果。随着技术发展，mRNA 疫苗有望在乳腺癌治疗中取得更大突破，但仍需进一步研究解决现有挑战。
