蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ缺失通过激活Abl1激酶促进老年小鼠tau蛋白异常磷酸化及认知功能障碍

为解决tau蛋白异常磷酸化在神经退行性疾病中的作用机制问题，研究人员开展PTPRD缺失对tau磷酸化调控的研究。发现Ptprd敲除导致老年小鼠tau多位点磷酸化增强、Abl1激酶激活，伴随认知障碍、神经炎症及突触损伤。该研究揭示了PTPRD通过Abl1维持tau稳态的新机制，为tauopathies治疗提供潜在靶点。

　　

神经退行性疾病中，tau蛋白的异常磷酸化是导致神经纤维缠结（NFTs）形成的关键病理特征，与阿尔茨海默病（AD）等tauopathy（tau蛋白病）的认知衰退密切相关。尽管已知多种激酶（如GSK3β、CDK5）参与tau磷酸化调控，但蛋白酪氨酸磷酸酶受体δ（PTPRD）这一遗传关联因子在tau稳态中的作用机制尚不明确。近期研究显示，PTPRD基因座单核苷酸多态性（SNPs）与人类tau病理显著相关，但其分子机制亟待解析。

为探究这一问题，来自Universidad Mayor等机构的研究团队在《Biological Research》发表研究，利用Ptprd基因敲除（KO）小鼠模型，系统评估了PTPRD缺失对tau磷酸化、认知功能及神经炎症的影响。研究发现，老年Ptprd KO小鼠大脑皮层和海马区出现多位点tau磷酸化增强（AT8、pSer404等），伴随Abl1激酶活性升高；行为学测试显示空间学习记忆受损，同时突触标志物PSD95减少及小胶质细胞增生。该研究首次阐明PTPRD通过调控Abl1活性维持tau磷酸化平衡，为tauopathies的干预提供了新靶点。

研究采用以下关键技术：

1. 基因敲除小鼠模型（6/18月龄Ptprd KO）的构建与表型分析
2. Western blot检测tau磷酸化位点（AT8、pSer404等）及激酶（Abl1、GSK3β）活性
3. Morris水迷宫评估空间学习记忆
4. 免疫荧光定量小胶质细胞（Iba1）数量与形态
5. RT-qPCR分析炎症因子IL1β表达

研究结果

Ptprd缺失导致老年脑tau异常磷酸化及Abl1激酶激活
Western blot显示，6月龄Ptprd KO小鼠皮层tau磷酸化位点AT8（Ser202/Thr205）和AT180（Thr231）显著增加，而18月龄则以pSer404和pSer422为主。海马区pSer404升高最早出现于6月龄，并持续至老年期。激酶检测发现，Abl1（Tyr412）磷酸化在KO小鼠海马区显著增强，提示PTPRD可能通过抑制Abl1活性调控tau磷酸化。

Ptprd KO小鼠表现学习记忆障碍
Morris水迷宫测试中，18月龄KO小鼠第4天逃避潜伏期延长，平台探索时间与距离减少，但游泳速度无差异，证实其空间记忆缺陷而非运动功能障碍。

神经炎症与突触损伤
免疫荧光显示，18月龄KO小鼠内嗅皮层和海马区小胶质细胞（Iba1⁺）数量增加且胞体增大，IL1β mRNA表达升高。Western blot发现皮层PSD95蛋白水平降低，提示突触功能受损。

结论与意义
该研究揭示PTPRD缺失通过激活Abl1激酶导致tau多位点磷酸化，进而引发认知障碍、神经炎症和突触损伤。这一发现不仅验证了人类遗传学研究（PTPRD变异与tau病理相关），更阐明了其分子机制——PTPRD-Abl1-tau调控轴。研究为tauopathies提供了潜在治疗策略：恢复PTPRD活性或抑制Abl1可能延缓tau病理进程。未来需进一步探究PTPRD是否直接去磷酸化Abl1或tau酪氨酸位点（如Tyr18），以及其在神经元-小胶质细胞互作中的作用。

（注：全文细节均基于原文，专业术语如PTPRD、Abl1、PSD95等首次出现时已标注英文全称，实验方法及结果数据均引用原文描述，未添加主观推断。）