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年轻胃癌（GCY）发病率上升且预后差，现有筛查和分子方法不足。研究人员通过空间转录组测序（ST-seq）分析 GCY 组织，发现多种差异表达基因及 TMEM176B 的致癌作用。该研究为 GCY 治疗提供新靶点和基础。
胃癌（Gastric Cancer，GC）是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在全球和国内的发病率与死亡率都相当高，严重威胁着人类的健康。而年轻胃癌（Gastric Cancer in Young，GCY），指那些初次诊断时年龄在 30 岁及以下的胃癌患者，近年来其发病率呈上升趋势，可治疗效果却不尽人意，预后较差。当前针对年轻高风险人群的筛查策略灵敏度不够，传统的分子分类策略也难以解释其发病机制的异质性，这就像在黑暗中摸索，找不到精准治疗的方向。为了打破这种困境，深入了解 GCY 的发病机制，来自郑州大学人民医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《European Journal of Medical Research》上。
研究人员主要运用了空间转录组测序（Spatial Transcriptomic Sequencing，ST-seq）技术。研究样本来自于 2022 年 6 月至 2023 年 6 月在郑州大学人民医院接受手术治疗的 6 例 GCY 患者，获取了肿瘤核心区域（Tumor Core Region，TCR）、癌旁组织（Cancer-Adjacent Tissue，CAT）和正常胃组织（Normal Gastric Tissue，NGT）的样本。
研究结果
- GCY 的 ST-seq 结果概述：对 6 例患者的组织微阵列进行 ST-seq，分析发现不同组织区域细胞类型存在差异。TCR 区域主要是上皮细胞，而 CAT 区域除上皮细胞外，还有 B 细胞、脂肪细胞等。
- TCR 与 CAT 的差异表达基因（DEGs）及功能分析：经检测，TCR 和 CAT 之间有 18,082 个 DEGs。与 CAT 相比，TCR 中有 3,632 个基因上调，14,450 个基因下调。GO 功能分析显示这些 DEGs 与多种肿瘤相关，KEGG 通路分析表明其主要涉及 IL-17、AGE - RAGE 和松弛素信号通路。
- TCR 与 NGT 的 DEGs 及功能分析：TCR 和 NGT 之间有 17,586 个 DEGs。TCR 中 4,860 个基因相对 NGT 上调，12,726 个基因下调。GO 分析显示这些 DEGs 与恶性淋巴结转移等相关，KEGG 通路分析表明其主要参与松弛素、HIF - 1 和凋亡相关信号通路。
- TMEM176B 在多种癌症疾病中高表达：TMEM176B 是 TCR - CAT 和 TCR - NGT 比较中唯一显著上调的基因。在多种癌症中，其表达都较高，且与 GC 患者较短的无病生存期（DFS）相关。在 GC 细胞系中，TMEM176B 的 mRNA 和蛋白质水平均显著高于正常胃黏膜细胞。
- 敲低 TMEM176B 抑制 GC 细胞生长和增殖能力：构建针对 TMEM176B 的 shRNA，结果显示敲低 TMEM176B 后，GC 细胞的生长速度和增殖能力明显受到抑制，CCK8 和 EdU 实验都证实了这一点。
- 敲低 TMEM176B 抑制 GC 细胞集落形成能力：克隆形成实验表明，敲低 TMEM176B 显著减少了 GC 细胞肿瘤集落的数量和大小。
- TMEM176B 定位于 GC 细胞的线粒体：通过荧光探针检测发现，TMEM176B 定位于细胞的线粒体中。
- 敲低 TMEM176B 促进 GC 细胞凋亡：敲低 TMEM176B 后，GC 细胞中促凋亡蛋白 Bax 表达增加，抗凋亡蛋白 Bcl2 等表达减少，JC - 1 实验也进一步证实了敲低 TMEM176B 可促进细胞凋亡。
- 敲低 TMEM176B 阻断细胞周期：流式细胞术分析显示，敲低 TMEM176B 使 GC 细胞停滞在 G0/G1期，阻止其进入 S 期，从而抑制细胞增殖。
研究结论与讨论
这项研究通过 ST-seq 技术，绘制了 GCY 患者 TCR、CAT 和 NGT 的转录组图谱，揭示了基因的空间表达模式、肿瘤异质性以及疾病相关的信号通路。研究发现 TMEM176B 在 GC 发展中起着关键作用，它不仅在 GCY 组织和细胞系中高表达，还通过抑制线粒体凋亡途径维持细胞存活，促进肿瘤细胞增殖。这一发现为 GC 的治疗提供了新的分子靶点和理论基础。不过，该研究也存在一定局限性，样本量较小，且缺乏体内实验验证。未来还需扩大样本量，进一步探究 TMEM176B 在体内的功能及相关机制，为 GC 的诊断和治疗开辟新的道路 。
