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甲状腺功能减退（hypothyroidism）时，促甲状腺激素（TSH）受体对 TSH 反应减弱。研究人员开展合成具有 TSH 受体正向变构调节剂（PAMs）活性的噻吩并 [2,3-d] 嘧啶衍生物的研究。结果显示 TPYmp 效果更优，有望为甲状腺疾病治疗提供新方案。
在甲状腺功能减退症中，无论是自身免疫性的，还是由促甲状腺激素（TSH）受体基因突变失活导致的，由于甲状腺激素（TH）缺乏时促甲状腺素释放激素（TRH）刺激 TSH 生成增加，TSH 水平通常处于正常或升高状态。甲状腺功能减退的主要原因是甲状腺对 TSH 的反应减弱，因此开发提高甲状腺细胞对 TSH 敏感性的方法具有重要意义。其中一种方法是使用 TSH 受体正向变构调节剂（PAMs），它能够增强 TSH 对 TH 生成的作用。然而，目前这类 PAMs 尚未问世。
这项研究旨在合成新型基于噻吩并 [2,3-d] 嘧啶的衍生物 TPYox 和 TPYmp，它们具有 TSH 受体 PAM 活性，并研究它们对大鼠甲状腺中基础和 TRH 刺激的血液 TH 水平，以及 TH 合成相关基因表达的影响。给大鼠施用 TPYox 和 TPYmp（20mg/kg）后，二者对血液 TH 水平和 TH 合成基因的表达影响较小，但 TPYmp 可使总三碘甲状腺原氨酸（tT3）浓度和编码 2 型脱碘酶的 Dio2基因表达增加。与此同时，尽管与对照组相比无差异，但 TPYox 处理组的血液 TH 水平以及 Tg、Tpo、Dio2和 Tshr 基因的表达，相较于 TPYmp 处理组的大鼠有所下降。研究人员推测这是由于 TPYox 分子中的环氧乙烷环反应性较高，该化合物对甲状腺系统的某些成分具有抑制作用。
用 TPYox 和 TPYmp 预处理大鼠，能够保留 TRH 对 TH 浓度和甲状腺基因表达的刺激作用，且在某些情况下显著增强这种作用。不过，TPYox 和 TPYmp 的增强作用在动力学和强度上存在差异。具体而言，在 TRH 处理 1.5 小时后，TPYox 增强了 TRH 对血液总甲状腺素（tT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）和 tT3水平的刺激作用；而 TPYmp 在 3 小时后增强了对血液 fT3和 tT3水平的刺激作用，此时 TPYox 的增强作用已经减弱。在甲状腺中，TPYox 增强了 TRH 诱导的 Tpo 表达，而 TPYmp 增强了 Dio2和 Nis 的表达。
综上所述，5 - 氨基 - N-(叔丁基)-4-{4-[3-(2 - 羟基 - 3 - 吗啉丙氧基) 丙 - 1 - 炔 - 1 - 基] 苯基}-2-(甲硫基) 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 - 6 - 甲酰胺（TPYmp）是最有前景的提高 TSH 受体对内源性 TSH 反应的药物，它也是首个具有功能活性的 TSH 受体 PAM。
