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银屑病治疗效果逐渐受到关注，研究人员开展了关于银屑病疾病修饰（disease modification）的研究。结果发现部分患者在停药后能长期缓解，一些生物制剂可降低共病风险。这为优化治疗方案、改善患者预后提供了依据。
在医学领域，银屑病一直是个令人头疼的难题。它是一种慢性炎症性皮肤病，不仅影响患者的外貌，还可能引发多种并发症，严重降低患者的生活质量。以往，银屑病的治疗手段有限，疗效欠佳且副作用多。随着生物制剂的出现，治疗局面虽有所改观，但仍存在诸多未解之谜。比如，部分患者在接受治疗后，病情能得到显著改善，甚至在停药后仍能维持长时间的缓解状态，这背后的机制是什么？哪些患者更有可能出现这种情况？这些问题亟待解决，这也是开展此次研究的重要原因。
来自德国弗莱堡大学医学中心皮肤科（Department of Dermatology, Medical Center, University of Freiburg）的研究人员 David Ranzinger 和 Kilian Eyerich 针对上述问题展开了深入研究。他们发现，部分中重度银屑病患者在停药后能实现长期缓解，且一些生物制剂，如白细胞介素 - 23（IL-23）抑制剂，不仅能有效控制病情，还可能降低银屑病关节炎（PsA）等共病的发生风险。这一研究成果对于优化银屑病的治疗策略、改善患者的长期预后意义重大，相关论文发表在《American Journal of Clinical Dermatology》上。
研究人员在研究过程中，采用了多种关键技术方法。他们通过回顾大量的临床研究数据，分析不同治疗方案下患者的病情变化。同时，利用分子生物学技术，检测患者皮肤组织中的表观遗传变化、免疫细胞的特征等。此外，还对不同疾病病程、不同治疗反应的患者进行分组对比研究，以探究影响疾病修饰的因素。
疾病修饰的背景
过去，银屑病的治疗选择有限，如局部治疗（包括皮质类固醇、地蒽酚或维生素 D 衍生物）、光疗和系统治疗（如甲氨蝶呤或富马酸酯），但这些方法疗效有限且有副作用。生物制剂的出现改变了这一局面，如肿瘤坏死因子抑制剂、IL-17 和 IL-23 抑制剂等，能使高达 90% 的患者皮肤症状明显改善。在此背景下，疾病修饰的概念逐渐受到关注。疾病修饰在风湿病学中已被广泛接受，可改变疾病自然进程，改善患者长期预后。在皮肤病学中，其应用于慢性炎症性皮肤病仍存在争议。国际德尔菲共识对疾病控制和疾病修饰进行了区分，疾病控制指在治疗期间减轻症状负担，疾病修饰则指停药后仍能维持疾病控制，且疾病进程、分布和发展出现有益变化。研究人员认为疾病修饰还包括任何对患者有益的偏离疾病自然进程的情况，且对免疫系统有更深远持久的影响，能降低共病风险。
疾病修饰存在的临床证据
尽管将疾病修饰概念应用于银屑病存在挑战，但在其他医学领域已有类似现象，如免疫治疗对膜翅目毒液过敏、转移性黑色素瘤经检查点抑制剂治疗长期缓解等。在银屑病治疗中，一些生物制剂，尤其是 IL-23 拮抗剂，在停药后仍能维持疾病控制。部分患者在停药数月后皮肤炎症活动仍较低，使用抗 IL-23 药物治疗的患者中，约 10% 在停药一年后仍能维持治疗反应。IL-17R 拮抗剂停药后复发时间平均比抗 IL-23 药物短，IL-17A/F 抑制剂比美吉珠单抗在停药后也有较长疗效。此外，光疗和传统非靶向系统治疗停药后也有短暂缓解期，但与生物制剂相比，缓解时间较短且复发标准更宽松。
从共病和心理影响方面来看，生物制剂治疗可降低关节炎和冠心病等共病的发生风险。回顾性研究显示，接受生物制剂治疗的患者患 PsA 的风险低于接受多次紫外线 B 治疗的患者；生物制剂治疗的患者心血管事件风险也更低，但部分药物（如肿瘤坏死因子抑制剂）可能增加患恶性肿瘤的风险。同时，生物制剂还能减轻患者的心理压力、抑郁、焦虑和酒精滥用等问题，改善患者生活质量，防止患者进入 “累积生命历程损害（cumulative life course impairment）” 状态。
预测银屑病疾病修饰的临床标记
为确定可能从疾病修饰治疗中获益的患者，研究人员寻找相关临床标记。指甲受累、家族史、抑郁、肥胖和体表面积受累程度等被认为是 PsA 风险增加的指标，但它们能否预测疾病修饰尚不明确。疾病持续时间似乎是一个重要因素，在 GUIDE 研究中，疾病持续时间短（小于 2 年）的患者接受治疗后总体表现和预后更好，超应答者比例更高，停药后疾病控制维持时间更长。此外，达到几乎完全或完全皮肤清除的速度也可作为预测疾病修饰的标记，与停药后疾病控制丧失的时间呈负相关。
银屑病疾病修饰的潜在分子机制
4.1 皮肤的表观遗传变化：表观遗传学指不改变 DNA 序列但影响表型的基因表达变化，在细胞周期、分化和对环境因素的反应中起重要作用，可能是疾病修饰的可持续分子相关因素。同卵双胞胎研究表明，银屑病和 PsA 的疾病进展差异可归因于个体表观遗传影响。银屑病发病机制涉及 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控等表观遗传机制。研究发现，银屑病患者皮损和非皮损皮肤的 DNA 甲基化模式不同，司库奇尤单抗治疗后，病程小于 1 年患者皮损处 DNA 甲基化模式可恢复正常，病程大于 5 年患者则仍有差异。组蛋白修饰也在银屑病发病和疾病修饰中起关键作用，如组蛋白 H3K27甲基化可能是疾病修饰的潜在标记，非应答者的 H3K27甲基化水平显著低于应答者。虽然微小 RNA（miRNA）在银屑病疾病活动中显示出作为生物标志物的潜力，但目前尚无证据表明其在疾病修饰中的作用。
4.2 改变银屑病的免疫记忆：皮肤免疫记忆主要由记忆 T 细胞亚群代表，其中驻留记忆 T 细胞（TRMs）在银屑病皮损有效治疗后仍持续存在，Th17亚群的 TRMs 与皮损复发时间相关。IL-23 对皮肤驻留记忆 Th17细胞的增殖和保留至关重要，抗 IL-23 治疗可减少其数量。Th17细胞分为 “致病性” 和 “耐受性” 亚群，致病性 Th17细胞表面 IL-23 受体更多。因此，靶向消除 TRMs，尤其是致病性 Th17 TRMs，可能是银屑病疾病修饰的潜在机制。
研究结论与讨论
目前，银屑病疾病修饰的明确定义仍在完善中，但越来越多证据表明，部分患者在停药后确实存在超出药物活性的临床反应，即疾病修饰现象。早期有效治疗，如使用生物制剂，可改善治疗效果，降低 PsA、心血管疾病和累积生命历程损害的风险。虽然疾病持续时间短可能是治疗效果更好、疾病修饰可能性更高的指标，但理想的疾病修饰药物应不受患者基线特征影响，目前此类药物尚未出现。
在当前治疗环境下，由于缺乏理想药物和经济因素限制，资源分配主要依据疾病严重程度。临床应用疾病修饰概念时，可通过疾病持续时间、疾病动态、预后临床标记（如指甲银屑病）以及潜在的生物标志物（指示表观遗传修饰或 TRMs 影响）来估计患者成功的可能性。未来需进一步明确如何客观衡量疾病修饰的成功，随着定义的完善、预测能力的提高和有效实施措施的发展，有望将银屑病治疗目标从单纯控制症状转向更具病因性的治疗。这一研究为银屑病治疗开辟了新方向，有助于推动医学领域对银屑病发病机制和治疗策略的深入探索，为改善患者生活质量带来新希望。
