异基因造血干细胞移植联合鲁索替尼成功治疗多打击TP53突变伴红细胞优势型骨髓增生异常综合征的病例报告

为解决TP53突变型骨髓增生异常综合征(MDS)/急性红系白血病(AEL)化疗耐药及预后极差的临床难题，京都大学团队通过异基因造血干细胞移植(allo-SCT)联合JAK2抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)治疗1例难治性多打击TP53突变MDS患者。研究证实该策略可协同增强移植物抗白血病效应(GVL)，实现血液学完全缓解，为这一高危亚群提供了创新治疗思路。

　　

在血液系统恶性肿瘤领域，TP53突变型骨髓增生异常综合征(MDS)和急性红系白血病(AEL)堪称"最难啃的骨头"。这类疾病不仅具有复杂核型特征，更因多打击TP53突变（指TP53基因多重失活）导致对常规化疗近乎无响应。国际共识分类(ICC)2022版将其单独列为高危亚型，患者中位生存期仅3-9个月。更棘手的是，当骨髓中红系前体细胞超过80%时，疾病往往快速进展为AEL，此时传统治疗方案如 Venetoclax(VEN)联合阿扎胞苷(AZA)或柔红霉素/阿糖胞苷(DNR/AraC)的缓解率不足20%。

京都大学团队在《Annals of Hematology》报道的这项突破性病例研究，揭示了JAK-STAT通路异常活化可能是破解这一困局的关键。该团队治疗了一名50岁男性患者，其骨髓活检显示红系增生>80%伴9.6%原红细胞，二代测序(NGS)检出TP53 p.R249G突变（变异等位基因频率75%）及6p染色体扩增（含PIM1基因）。在VEN/AZA、DNR/AraC和高剂量阿糖胞苷(HD-AraC)相继失败后，研究人员创新性采用异基因造血干细胞移植(allo-SCT)联合鲁索替尼的双轨策略：移植后通过快速减停他克莫司(tacrolimus)激发GVL效应，同时用鲁索替尼靶向抑制JAK-STAT通路。

研究团队运用了多项关键技术：流式细胞术监测微小残留病(MRD)，荧光原位杂交(FISH)分析嵌合状态，免疫组化检测p53蛋白异常积聚，以及动态追踪变异等位基因频率(VAF)的NGS技术。这些手段精准捕捉到治疗过程中克隆演化特征——尽管移植后仍有5%受体源细胞残留，但加用鲁索替尼两个月后即实现分子学完全缓解。

关键研究发现

1. 治疗抵抗机制：NGS动态监测显示TP53突变克隆在化疗后VAF不降反升，印证该亚群固有的化疗抵抗特性。
2. 靶向通路验证：6p扩增区域含JAK-STAT下游效应分子PIM1，为鲁索替尼作用提供基因组学依据。
3. GVL协同效应：他克莫司快速撤除（3周内停用）联合鲁索替尼20-40 mg/d，既控制移植物抗宿主病(GvHD)，又清除p53⁺克隆。

讨论与启示
这项研究首次临床证实：针对TP53突变型MDS/AEL的EPOR/JAK/STAT通路异常活化，鲁索替尼可增强allo-SCT的GVL效应。其机制可能涉及：(1)直接抑制PIM1等促存活信号；(2)调节免疫微环境，维持T细胞抗肿瘤活性。值得注意的是，患者8个月无复发生存已超过该亚型历史中位生存期3倍。

该案例为TP53突变血液肿瘤提供了范式转变的治疗思路——将靶向治疗与免疫调节有机结合。未来需在更大队列中验证该策略的普适性，并探索最佳药物剂量和序贯方案。正如通讯作者Junya Kanda强调的："对于基因组明确提示JAK-STAT激活的患者，早期介入通路抑制剂可能是改写预后的关键。"这项来自日本的研究为全球范围内处理这类"无药可治"的疾病带来了希望曙光。