里程碑系列：免疫冷肿瘤治疗性癌症疫苗策略的突破与挑战

针对免疫冷肿瘤（如胰腺癌PDAC、三阴性乳腺癌TNBC）对免疫治疗响应差的难题，研究人员系统综述了癌症疫苗在围手术期的应用策略，涵盖细胞疫苗（GVAX）、重组病毒疫苗（TVEC）、多肽疫苗（ELI-002）及核酸疫苗（GNOS-PV02）等平台，揭示了疫苗联合免疫检查点抑制剂、STING通路激动剂的协同潜力，为冷肿瘤免疫微环境重塑提供了新方向。

　　

论文解读

在癌症治疗领域，免疫冷肿瘤如同一座顽固的堡垒——这类肿瘤（如胰腺导管腺癌PDAC、三阴性乳腺癌TNBC和肝细胞癌HCC）具有低肿瘤突变负荷（TMB）和高度免疫抑制的微环境，使得免疫细胞难以浸润并发挥作用。尽管免疫检查点抑制剂在"热肿瘤"（如黑色素瘤）中取得突破，但冷肿瘤患者仍面临治疗困境。这一背景下，由Alex B. Blair、Lei Zheng和Kevin C. Soares领衔的研究团队在《Annals of Surgical Oncology》发表综述，系统梳理了治疗性癌症疫苗在冷肿瘤中的研究进展，为破解免疫抵抗提供了路线图。

研究团队来自美国俄亥俄州立大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构，通过分析1891年Coley毒素的雏形到现代个性化疫苗的演变，指出癌症疫苗的核心价值在于：通过递送高质量肿瘤抗原（如突变KRAS肽、新抗原RNA），激活初始T细胞反应，从而将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。关键技术包括：基于全基因组测序的新抗原预测工具（如MuPeXI）、脂质纳米颗粒RNA递送系统、以及评估免疫响应的多组学分析（如三级淋巴结构TLA密度检测）。临床试验数据主要来自PDAC患者的围手术期研究队列（如NCT02451982、NCT04161755）。

疫苗策略与临床转化
细胞疫苗：从失败中积累经验
HyperAcute-Pancreas（HAPa）疫苗的III期试验（IMPRESS和PILLAR）虽未改善总生存期（OS），但揭示了抗原选择的重要性。而GM-CSF分泌型全细胞疫苗GVAX在II期试验中展现出独特价值：新辅助治疗使85%的PDAC患者肿瘤内形成三级淋巴结构（TLA），且TLA密度与35个月的中位OS显著相关。联合PD-1抑制剂后，肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加，但适应性耐药（如PD-L1上调）提示需进一步优化组合策略。

病毒与多肽疫苗：精准打击
疱疹病毒载体TVEC在TNBC新辅助治疗中实现46%的病理完全缓解（pCR），证实病毒载体可增强化疗免疫原性。针对KRAS^G12D/G12R突变的多肽疫苗ELI-002在微小残留病（MRD）患者中诱导84%的循环肿瘤DNA（ctDNA）下降，且T细胞反应强度与无病生存期（DFS）正相关。

核酸疫苗：个性化突破
个体化RNA疫苗autogene cevumeran在PDAC术后患者中产生持久T细胞克隆，应答者3年DFS未达到（vs 非应答者13.4个月）。DNA疫苗GNOS-PV02联合PD-1抑制剂使晚期HCC患者中位OS达30.2个月，且实现1例不可切除患者的降期转化。

结论与展望
该研究确立了癌症疫苗在冷肿瘤治疗中的三大价值：1）新辅助阶段可重塑免疫微环境（如诱导TLA）；2）联合免疫检查点抑制剂可克服适应性耐药；3）MRD阶段清除循环肿瘤标志物潜力显著。未来需解决抗原预测准确性（如非经典新抗原）、疫苗递送效率（如淋巴结靶向脂质体）及生物标志物开发（如CD8⁺CD137⁺T细胞动态监测）等挑战。正如作者强调，围手术期是疫苗治疗的"黄金窗口"——完整肿瘤抗原库与术后病理评估为优化组合疗法提供了独特机遇。