子宫内膜癌前病变与子宫内膜癌的多基因突变谱分析：揭示遗传易感性与分子机制

本研究针对子宫内膜癌前病变(EP)和子宫内膜癌(EC)患者开展多基因分析，揭示了30.14%的EP队列和20.51%的EC队列存在胚系致病性变异(PVs)，其中CHEK2、SOS1等HBOC相关基因突变显著高于林奇综合征(LS)相关变异。通过全基因组测序(WGS)技术，研究人员发现体细胞突变以PTEN、PIK3CA等基因为主，为早期风险分层和精准诊疗提供分子依据。该成果发表于《Bratislava Medical Journal》，推动了子宫内膜癌遗传机制的临床转化研究。

　　

子宫内膜癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤，其癌前病变——子宫内膜增生(EH)和子宫内膜息肉等——的分子机制尚未完全阐明。目前临床面临两大挑战：一是缺乏有效的遗传风险评估体系，二是癌前病变向恶性肿瘤转化的驱动因素不明确。现有研究表明，林奇综合征(LS)和遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(HBOC)相关基因突变可能参与这一过程，但关于胚系突变在癌前阶段的分布特征及其与EC的关联仍存在显著知识缺口。

斯洛伐克多机构联合团队在《Bratislava Medical Journal》发表的研究，通过多队列分析揭示了EP和EC的遗传学特征。研究纳入205例EP患者和39例EC患者，采用全基因组测序(WGS)技术检测胚系和体细胞突变，结合QIAGEN Clinical Insight平台进行变异注释。结果显示EP队列中30.14%携带PVs，CHEK2(4.39%)、SOS1(3.41%)等HBOC基因突变频率显著高于LS相关基因；EC队列中20.51%存在PVs，且体细胞突变谱显示PTEN(58.97%)、PIK3CA(33.33%)等高频突变。值得注意的是，携带PVs的患者年龄无显著差异，提示遗传因素可能独立于年龄发挥作用。

3.1 胚系突变频率分析
EP队列中检测到36个基因的PVs，CHEK2突变占比最高(4.39%)，而LS相关MSH6突变仅0.49%。EC队列中PMS2突变达5.13%，但HBOC相关突变仍占7.69%。两组数据表明HBOC基因在子宫内膜病变中的遗传贡献可能被低估。

3.2 肿瘤组织体细胞突变分析
EC肿瘤组织发现63个基因的致癌突变，89.74%病例携带至少1个致病性变异。PTEN、PIK3CA等基因突变与TCGA数据一致，但ARID1A(20.51%)和TP53(12.82%)的突变频率呈现地域特异性。POLE突变患者(5.13%)被归类为预后良好分子亚型。

4 讨论
该研究首次系统比较了EP与EC的遗传学差异，挑战了LS作为EC主要遗传因素的传统认知。HBOC基因尤其是CHEK2的高频突变，提示需修订现有遗传筛查指南。体细胞突变谱验证了PI3K-AKT和Wnt通路的关键作用，并为分子分型提供依据。局限性在于样本量较小，且未细分EH亚型。

5 结论
研究证实子宫内膜癌前病变存在独特的遗传易感模式，HBOC基因突变可能比LS突变更具临床相关性。成果为开发基于多基因panel的早期筛查策略奠定基础，对遗传咨询和个体化干预具有重要价值。未来需扩大队列以验证CHEK2等基因的预测效能，并探索PVs与微环境互作的分子机制。