综述：揭示CGRP与谷氨酸的关系：从外周兴奋到偏头痛中枢敏化

这篇综述深入探讨了偏头痛发病机制中降钙素基因相关肽（CGRP）与谷氨酸的复杂相互作用，揭示了谷氨酸通过激活三叉神经血管系统触发CGRP释放的上游作用，以及两者在周围敏化和中枢敏化中的协同效应。作者提出针对谷氨酸通路的治疗可能为抗CGRP疗法无效患者提供新思路，同时强调了饮食调控外周谷氨酸水平的潜在预防价值。

　　

引言

偏头痛的发病机制中，三叉神经血管系统的激活是关键病理事件。尽管CGRP在偏头痛中的作用已被广泛证实，但约25-30%患者对抗CGRP治疗无反应。近年研究发现，作为主要兴奋性神经递质的谷氨酸，可能通过促进CGRP释放参与偏头痛的启动和维持。

三叉神经血管系统

硬脑膜血管周围的三叉神经纤维末梢构成对血管和神经元变化高度敏感的网络。三叉神经节（TG）和颈背根神经节的假单极神经元同时向中枢（如三叉神经尾核TNC）和周围组织投射。值得注意的是，硬脑膜和TG均位于血脑屏障（BBB）之外，使其易受外周刺激影响。

谷氨酸：三叉神经血管系统的启动者

谷氨酸是中枢神经系统（CNS）中主要的兴奋性神经递质，其过量积累会导致兴奋毒性。离子型谷氨酸受体（iGluRs）包括NMDA、AMPA和红藻氨酸受体，而代谢型受体（mGluRs）则分为I-III组。在偏头痛患者中，谷氨酸水平在外周和中枢均显著升高，可能通过降低三叉神经血管神经元激活阈值来启动疼痛过程。

CGRP：血管扩张剂与信号放大器

CGRP是一种37个氨基酸的神经肽，通过G蛋白偶联受体引起血管平滑肌细胞cAMP增加，导致血管扩张。有趣的是，动物实验显示CGRP单独应用并不能直接激活硬脑膜伤害性感受器，但其可通过增强谷氨酸释放和受体敏感性间接参与疼痛传导。性别差异研究发现，CGRP对雌性动物的致敏作用更显著。

研究揭示的CGRP-谷氨酸关联

动物模型显示：

• 谷氨酸上游作用：肌肉注射谷氨酸钠（MSG）可升高血浆CGRP水平
• CGRP下游效应：脊髓灌注CGRP增加谷氨酸和天冬氨酸释放
• 正反馈循环：两者相互促进形成持续兴奋状态

周围敏化的形成机制

周围敏化表现为伤害性感受器激活阈值降低，其发生涉及：

• 谷氨酸通过激活TG星形胶质细胞促进炎症
• CGRP通过局部轴突反射释放，诱导神经源性炎症
• 临床证据显示MSG饮食可能通过激活TG神经元触发偏头痛

中枢敏化的关键通路

中枢敏化涉及：

• NMDA受体过度激活导致Ca²⁺内流
• 谷氨酸转运体（EAATs）功能下调致突触间隙谷氨酸积累
• 兴奋毒性-氧化应激-神经炎症"三重毒性"的恶性循环
• CGRP通过增加谷氨酸受体密度增强神经元敏感性

治疗挑战与前景

现有疗法的局限性：

• 抗CGRP单抗对存在中枢敏化患者效果有限
• NMDA受体拮抗剂（如美金刚）虽有效但存在精神副作用
  新兴策略包括：
• 靶向谷氨酸通路的低毒性药物开发
• 通过饮食调控外周谷氨酸水平
• 针对不同偏头痛亚型（如先兆型）的精准治疗

临床启示：外部触发因素

硬脑膜和TG位于BBB外的特性使其易受血液中物质影响：

• MSG作为常见饮食触发因子，可通过颈动脉注射直接升高TG谷氨酸水平
• 镁等营养素可能通过拮抗谷氨酸兴奋毒性发挥保护作用

未解之谜与未来方向

关键问题包括：

• 谷氨酸与CGRP在不同偏头痛亚型中的权重差异
• 性别特异性反应的分子机制
• 外周干预对预防中枢敏化的长期效果
  综合靶向外周和中枢机制的多模式治疗策略可能是未来发展方向。