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免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中日益重要，但部分患者对抗 PD-1 疗法耐药。为此，研究人员开展了关于 FLT3LG 在肺癌腺癌（LUAD）中作用的研究。结果发现，FLT3LG 可作诊断和预后标记，还能增强抗 PD-1 疗法疗效，意义重大。
肺癌，这个全球范围内发病率和死亡率都居高不下的 “健康杀手”，严重威胁着人类的生命健康。在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 85%，而肺腺癌（LUAD）又是其中最常见的亚型。传统的治疗手段，如手术、放疗和化疗，效果有限且副作用大。近年来，免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为 NSCLC 患者，特别是 LUAD 患者带来了新的希望。其中，针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫治疗备受关注，多项临床试验表明，使用针对 PD-1/PD-L1 的单克隆抗体，能提高 NSCLC 患者的总生存率和预后。然而，现实总是残酷的，并非所有患者都能从这种疗法中获益，部分患者对其存在耐药性。目前用于评估患者对免疫疗法反应的指标，如 PD-1/PD-L1 表达和肿瘤突变负荷（TMB），预测能力也十分有限，这就迫切需要寻找新的生物标志物来评估患者对免疫治疗的反应。
在这样的背景下，西安交通大学第一附属医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于 Fms 样酪氨酸激酶受体 3 配体（FLT3LG），致力于探究其在 NSCLC，特别是 LUAD 中的诊断和预后价值，以及在肿瘤发展过程中的潜在作用。研究结果令人振奋，他们发现 FLT3LG 有望成为 LUAD 的诊断和预后生物标志物，并且它还能增强 LUAD 患者对免疫治疗的反应，这一成果发表在《BMC Cancer》杂志上 ，为 LUAD 的治疗开辟了新的方向。
研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）和基因型 - 组织表达（GTEx）数据库获取数据，进行生物信息学分析，研究 FLT3LG 的表达差异、临床相关性、功能富集等。同时，收集 37 例 LUAD 患者的血液样本和肿瘤组织样本，检测血清中 FLT3LG 和肿瘤组织中 PD-L1 的表达。此外，构建小鼠皮下移植瘤模型，通过转染技术使小鼠肺癌细胞过表达 FLT3LG，结合抗 PD-1 治疗，观察肿瘤生长情况，并运用流式细胞术和免疫组化等方法分析免疫细胞浸润和相关蛋白表达。
下面让我们详细看看研究的具体结果：
- FLT3LG 在多种癌症及 NSCLC 中的表达：通过对 TCGA 数据库中大量样本的分析，发现与正常组织相比，FLT3LG 在 13 种肿瘤类型中表达显著下调，包括 LUAD 和肺鳞状细胞癌（LUSC）。在 NSCLC 组织中，FLT3LG 的表达水平明显低于正常肺组织。
- FLT3LG 在 NSCLC 中的临床相关性及预后价值：研究人员利用 TCGA-LUAD 和 TCGA-LUSC 数据集进行分析，发现 FLT3LG 的表达与 NSCLC 患者的 T 分期、性别、初次治疗结果和吸烟状态等存在显著关联。进一步研究表明，FLT3LG 高表达与患者更好的总生存期（OS）和首次进展时间（FP）相关，且其表达水平对 NSCLC 具有较高的诊断价值。
- FLT3LG 在 LUAD 中的功能富集及相关基因分析：对 LUAD 中 FLT3LG 进行差异表达分析，发现其主要参与免疫相关功能和通路。通过基因富集分析（GSEA）、基因本体（GO）分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，都证实了这一点，并且发现 FLT3LG 与免疫细胞的活动密切相关。
- FLT3LG 水平与 LUAD 患者免疫细胞浸润程度的相关性：通过对数据库和数据集的分析，发现 FLT3LG 表达水平与多种免疫细胞的浸润呈正相关，包括 B 细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、自然杀伤（NK）细胞等。同时，FLT3LG 表达与多种免疫细胞标志物的表达也显著相关，并且血清 FLT3LG 水平与肿瘤组织中 PD-L1 的表达呈正相关。
- FLT3LG 对 LUAD 小鼠模型抗 PD-1 治疗效果的影响：在小鼠皮下移植瘤模型实验中，过表达 FLT3LG 不仅在一定程度上抑制了 LUAD 肿瘤的生长和增殖，还显著增强了抗 PD-1 治疗的效果。
- FLT3LG 增强抗 PD-1 治疗效果的机制：通过对小鼠肿瘤样本的免疫组化分析和脾脏淋巴细胞的流式细胞术分析，发现 FLT3LG 增强抗 PD-1 治疗效果的机制可能与促进免疫细胞的增殖和浸润有关，尤其是 T 细胞。
研究人员在讨论部分指出，FLT3LG 作为一种造血生长因子，在免疫细胞的发育过程中发挥着重要作用。此前，关于 FLT3LG 的研究主要集中在血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病领域，而本研究首次深入探讨了其在 LUAD 中的作用。尽管目前的研究取得了一定成果，但仍存在一些不足之处。例如，临床数据相对缺乏，未来需要收集更多患者血清样本，进行更深入的分析。此外，研究目前仅对肿瘤细胞中 Flt3l 的过表达进行了研究，后续计划敲除 Flt3l，进一步探究其功能。虽然发现 FLT3LG 与免疫细胞增殖和浸润以及抗 PD-1 治疗疗效之间存在关联，但尚未明确它们之间的直接联系，这也是后续研究需要关注的重点。
总的来说，这项研究通过生物信息学分析和动物实验，有力地证明了在 NSCLC 中，肿瘤组织的 FLT3LG 表达明显低于正常组织，且其表达程度与患者预后呈正相关。在 LUAD 中，FLT3LG 影响肿瘤微环境中免疫细胞的渗透和免疫细胞的总量，提示 FLT3LG 可能提高抗 PD-1 免疫疗法的疗效。这一研究成果为 LUAD 的诊断、预后评估和免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点，对改善 LUAD 患者的预后具有重要意义，也为未来肺癌治疗的发展指明了新的方向，激励着更多科研人员在这一领域不断探索，寻求攻克肺癌的新方法。
