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为探究 Belantamab Mafodotin（Belamaf）治疗难治性 / 复发性多发性骨髓瘤（RRMM）时的角膜不良反应，维也纳医科大学研究人员开展前瞻性研究。结果显示其会致角膜上皮和基底神经丛改变。这为优化治疗方案提供依据，对临床意义重大。
在医学领域，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）一直是个棘手的难题。它是一种血液系统恶性肿瘤，由骨髓内浆细胞的克隆性增殖引发，至今仍难以治愈。即便治疗手段不断进步，部分患者还是会对现有疗法产生耐药性，发展为难治性疾病，其中 “难治性 / 复发性多发性骨髓瘤（RRMM）” 患者的处境尤为艰难，他们对蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和免疫调节药物这三大类主要药物均耐药，平均总生存期仅 9.3 个月。
2020 年推出的 Belantamab Mafodotin（Belamaf；Blenrep，葛兰素史克公司研发），给 RRMM 患者带来了新希望。它是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的人源化 IgG1 单克隆抗体和微管蛋白聚合抑制剂（单甲基奥瑞他汀 F [MMAF]）组成，在临床前和临床研究中展现出良好效果 。然而，伴随它的广泛使用，一些问题逐渐暴露。虽然其全身不良反应在可管控范围内，但眼部不良反应却不容忽视。在相关研究中，73% 的患者出现了与 Belamaf 治疗相关的特征性浅层角膜病变，表现为上皮微囊性改变（MEC），可导致视力模糊、“干眼” 症状和视力下降 。此前研究还发现，Belamaf 的毒性不仅局限于上皮，还可能影响基底神经丛（SNP）。但这些研究多为回顾性研究，存在一定局限性。
为了更深入、准确地了解 Belamaf 对角膜的影响，维也纳医科大学的研究人员开展了一项前瞻性单中心研究 。该研究成果发表在《Ophthalmology and Therapy》上，为后续治疗提供了重要参考。
研究人员采用了多种关键技术方法：一是对患者进行全面的临床评估，包括 Snellen 最佳矫正视力（BCVA）测试、裂隙灯检查、非接触眼压测量、眼部后段生物显微镜检查等 ；二是利用 MS - 39 前段光学相干断层扫描仪（OCT）进行上皮厚度映射，精确量化上皮厚度；三是运用海德堡 HRT III 视网膜断层扫描仪进行角膜共聚焦显微镜（CCM）检查，观察角膜各层结构，分析神经参数，如角膜神经纤维密度（CNFD）和角膜神经纤维长度（CNFL）；此外，还纳入了上皮基底膜营养不良（EBMD）、角膜缘干细胞缺乏（LSCD）或严重角结膜干燥症患者作为对照，进行 CCM 检查对比 。
下面来看看具体的研究结果：
- 患者基本情况与治疗完成度：研究最初纳入 11 名患者，8 名完成了完整的随访。3 名患者因严重眼部不适或治疗无效停止治疗 。完成随访患者的平均年龄为 66±10 岁，男女各 4 名。
- 视力与角膜敏感性变化：治疗过程中，患者 Snellen BCVA 平均下降 1 行（从 20/25 降至 20/32） ，角膜敏感性从 5.2±0.4 mg/S 降至 8.7±3.4 mg/S 。
- 眼部不良事件与分级：所有患者均出现不同程度的眼部不良事件和浅层角膜病变伴上皮内囊肿。4 名患者进展到 Keratopathy and Visual Acuity（KVA）2 级 。
- 上皮厚度变化：基线时平均上皮厚度为 62±4.7μm，治疗后增至 74±6.2μm，角膜中央和周边上皮呈现不规则增厚 。
- 角膜共聚焦显微镜检查结果：CCM 显示，所有患者角膜特定层出现形态改变，基底上皮层有葡萄状高反射白点，向上皮浅层发展为囊肿样结构。除 2 名患者基线时神经纤维计数已降低外，其余患者治疗后 SNP 参数显著受损，CNFD 和 CNFL 明显下降 。
研究结论和讨论部分意义重大。一方面，该研究证实了之前回顾性研究的结果，即 Belamaf 治疗相关的角膜病变不仅局限于上皮，还会严重破坏角膜基底神经丛，影响 CNFD 和 CNFL，这表明 Belamaf 对角膜感觉神经存在神经毒性 。不过，由于治疗剂量降低和治疗间隔调整，并非所有患者的神经丛完全受损 。另一方面，研究首次通过上皮厚度映射描述了 Belamaf 治疗相关的上皮变化，发现上皮增厚集中在角膜顶点，与观察到的 MECs 和角膜病变相关 。通过与其他角膜疾病对比，确认了 Belamaf 治疗相关上皮变化的特征性，即基底上皮有葡萄状小高反射物质，浅层上皮有囊肿样结构，同时 SNP 神经纤维逐渐减少，而角膜缘结构保留 。此外，研究还发现 Belamaf 治疗会影响眼表和泪膜稳态，导致泪膜破裂时间缩短和眼表疾病指数（OSDI）评分升高 。
这项研究虽然存在样本量小的局限性，但为临床治疗提供了重要方向。它提示临床医生在使用 Belamaf 治疗 RRMM 患者时，应密切关注角膜不良反应，通过调整剂量和治疗间隔，可能减轻角膜损伤，延长患者对治疗的耐受性。未来，若 Belamaf 重新获得市场授权或开展联合治疗，还需进一步研究优化个性化治疗方案，以提高患者的生存质量和治疗效果。
