EZH2 抑制剂：抗击 HIV 感染的新希望 —— 增强免疫清除，削减病毒储存库

这篇研究发现 HIV 感染的 CD4+T 细胞中 EZH2 过表达可抵抗细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）清除。使用 EZH2 抑制剂他泽司他（tazemetostat）能提升 MHC I 类分子表达，增强 CTL 对感染细胞的清除，减少病毒储存库形成，改善 CD8+T 细胞功能，为 HIV 治疗提供新方向。

　　

研究背景

HIV 感染是一个严重的全球健康问题，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能抑制病毒复制，但 HIV 病毒储存库的持续存在成为治愈 HIV 感染的主要障碍。这些储存库主要存在于 CD4⁺T 细胞中，它们可逃避机体的免疫清除，在 ART 中断后重新引发病毒复制。

HIV 特异性 CD8⁺T 细胞反应对实现 HIV 治愈至关重要，在精英控制者中，这些细胞能将 HIV 复制控制在检测不到的水平。然而，利用 CD8⁺T 细胞治疗 HIV 感染面临诸多挑战。

研究发现，HIV 感染细胞可通过多种机制抵抗 CTL 的清除，如 BCL-2 过表达。同时，EZH2 在癌症免疫逃逸中发挥重要作用，其抑制剂可恢复 MHC I 类分子表达。因此，研究 EZH2 在 HIV 感染中的作用及 EZH2 抑制剂的效果具有重要意义。

研究结果

1. EZH2 在抵抗 CTL 的细胞中过表达：研究人员通过对经历严格 CTL 筛选的 HIV 感染的 CD4⁺T 细胞进行转录分析，发现 EZH2 在存活的感染细胞中显著过表达。这表明 EZH2 可能在 HIV 感染细胞抵抗 CTL 清除的过程中发挥关键作用。
2. 他泽司他增加 CD4⁺T 细胞表面 MHC I 类分子表达：他泽司他是一种 FDA 批准的 EZH2 抑制剂。实验表明，他泽司他能显著降低 H3K27me3（EZH2 活性的生物标志物）水平，并从治疗第 3 天起显著增加 CD4⁺T 细胞表面 MHC I 类分子表达，到第 5 天表达进一步增强。
3. 他泽司他增强 CTL 对感染细胞的清除：体外实验显示，他泽司他处理后，HIV 感染的 CD4⁺T 细胞对 CTL 清除的敏感性显著增加。在短期清除实验中，他泽司他使感染细胞的清除率从约 70% 提升至约 90%。同时，在病毒抑制实验（VIA）中，他泽司他处理的培养物中，CD8⁺T 细胞对病毒复制的抑制能力显著增强，感染细胞频率明显降低。
4. 他泽司他减轻 Nef 诱导的 MHC I 类分子下调：HIV 的 Nef 蛋白可导致 MHC I 类分子从高尔基体转运至溶酶体降解，从而降低感染细胞表面 MHC I 类分子表达，帮助病毒逃避免疫监视。研究发现，他泽司他可部分恢复 Nef 存在时 MHC I 类分子的表达，增强对感染细胞的免疫监视。在对表达 Nef - ER 的 Sup - T1 细胞的实验中，他泽司他能克服 Nef 诱导的 MHC I 类分子下调，使表面 MHC I 类分子表达恢复或超过生理水平。此外，他泽司他还能增强自然杀伤（NK）细胞对感染细胞的清除能力。
5. 他泽司他增加 MHC I 类分子并增强体内 HIV 病毒血症的控制：在 HIV - PDX 小鼠模型中，他泽司他治疗可显著降低 HIV 病毒载量，增强 CD8⁺T 细胞对病毒的控制。治疗后，CD4⁺T 细胞表面 MHC I 类分子表达显著升高，且这种升高在治疗停止后仍持续至少 1 周。同时，他泽司他治疗使 CD8⁺T 细胞向表达 TCF - 1 的细胞倾斜，增强了 HIV 特异性 T 细胞反应。
6. 他泽司他减少 HIV 储存库的播种：在另一项 HIV - PDX 实验中，他泽司他与 CD8⁺T 细胞联合治疗显著降低了 HIV 储存库的播种。具体表现为，联合治疗组的细胞相关 HIV RNA 和完整 HIV 前病毒水平显著低于对照组。此外，他泽司他处理后，CD4⁺T 细胞中促凋亡蛋白 BIM 表达增加，这可能是其减少储存库播种的机制之一。
7. 他泽司他促进 CD8⁺T 细胞向 T_SCM表型转变并降低 PD - 1 表达：他泽司他治疗使 CD8⁺T 细胞中 TCF - 1⁺细胞比例增加，促进细胞向 T_SCM表型转变，这种转变在治疗停止后仍持续存在。同时，他泽司他治疗显著降低了 CD8⁺T 细胞中 PD - 1 的表达，改善了 CD8⁺T 细胞的功能。

研究讨论

本研究揭示了 EZH2 过表达是 HIV 感染细胞逃避免疫清除的新机制，他泽司他作为 EZH2 抑制剂，在体外和体内实验中均显示出增强 CTL 对 HIV 感染细胞的清除能力，减少病毒储存库形成，并改善 CD8⁺T 细胞功能的潜力。这为将他泽司他用于 HIV 治疗的临床评估提供了理论依据。

然而，本研究也存在一些局限性。例如，PDX 小鼠模型不能完全模拟人类的免疫反应和宿主 - 病毒相互作用；实验存在供体间的差异，需要更多不同供体的研究来明确基线免疫特征对他泽司他反应的影响；虽然观察到 CD8⁺T 细胞表型的改善，但需要进一步的功能检测来确认其功能的提升；此外，他泽司他在本研究中未显示出延迟或预防 ART 中断后病毒反弹的效果，未来研究可探索更长的 ART 治疗时间、不同的 CD8⁺T 细胞组成或联合治疗方案对病毒控制的影响。

基于本研究结果，他泽司他最有可能的临床应用是作为 ART 的辅助药物，尤其是在 ART 启动时使用。未来研究可探索他泽司他与其他免疫治疗药物（如白细胞介素 - 15 超激动剂 N - 803）、广泛中和抗体（bNAbs）、潜伏期逆转剂（LRAs）或 BCL - 2 抑制剂（如维奈托克）联合使用的效果，以实现更有效的 HIV 治疗，为 HIV 治愈策略提供新的思路和方向。