铁调素在宿主抵抗白色念珠菌播散性感染中的关键作用及治疗新策略

这篇研究揭示了铁调素（hepcidin）通过调控铁代谢在宿主抵抗白色念珠菌（C. albicans）系统性感染中的核心作用。作者发现hepcidin缺陷导致肾脏铁过载，促进真菌生长和菌丝转化，加剧肾脏损伤；而铁调素类似物PR-73可显著改善感染结局。该研究为慢性肝病（CLD）患者易感念珠菌血症提供了机制解释，并为靶向铁调素-铁转运蛋白（ferroportin）轴的抗真菌治疗提供了新思路。

　　

铁调素缺陷加剧念珠菌感染的临床启示

慢性肝病（CLD）患者表现出显著的铁调素（hepcidin）表达降低和血清铁调素水平下降。动物实验证实，四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化小鼠肝脏Hamp基因表达显著减弱，伴随肾脏铁沉积。这一发现为CLD患者易发生念珠菌血症提供了病理生理学解释。

铁调素在抗念珠菌感染中的关键作用

遗传性铁调素敲除（Hamp^-/-）小鼠感染白色念珠菌后表现出更差的预后。与野生型（WT）小鼠相比，Hamp^-/-小鼠肾脏和肝脏真菌负荷显著增加，且真菌更易转化为侵袭性菌丝形态。值得注意的是，铁充足的WT小鼠脾脏真菌负荷反而高于铁缺乏的Hamp^-/-小鼠，提示组织特异性铁分布对感染结局的影响。

肾脏铁微环境促进念珠菌生长和毒力

体外实验显示，肾脏铁含量与白色念珠菌生长呈正相关。人肾小管上皮细胞（HK-2）铁过载后，其培养上清更利于真菌增殖。高铁条件下培养的白色念珠菌能持续维持菌丝形态，而标准培养基中的真菌则逐渐恢复为酵母形态。

铁调素缺陷加重肾脏炎症和急性肾损伤

Hamp^-/-小鼠感染后表现出更严重的肾小管坏死和免疫细胞浸润。肾功能指标显示血浆肌酐升高，肾脏中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Ngal）和肾损伤分子1（Kim1）表达增加。感染主要发生在富含铁的肾皮质髓质交界区和深皮质区，与铁沉积区域高度重合。

菌丝转化与肾实质丢失

Hamp^-/-小鼠肾脏中白色念珠菌高表达菌丝形成关键基因ECE1，伴随细胞焦亡标志物GsdmD和坏死性凋亡标志物Mlkl表达上调。免疫荧光显示感染区域近端肾小管上皮细胞（PTECs）大量丢失，提示肾实质破坏。

不依赖念珠菌溶素的肾损伤机制

使用念珠菌溶素（candidalysin）缺陷株（ece1Δ/Δ）感染发现，虽然Hamp^-/-小鼠仍表现出更高的真菌负荷和菌丝转化，但肾脏损伤程度显著轻于野生型菌株感染组。这表明铁过载本身即可通过其他机制导致肾损伤。

铁暴露真菌β-葡聚糖触发炎症

高铁条件下培养的ece1Δ/Δ白色念珠菌表现出β-1,3-葡聚糖暴露增加。体内实验证实，Hamp^-/-小鼠肾脏中的红色荧光标记白色念珠菌（CAF2-1-dTomato）呈现更多β-葡聚糖暴露。这些真菌诱导HK-2细胞产生更多IL-8，且该效应与真菌生长速率无关。

可诱导铁调素敲除模型的验证

他莫昔芬诱导的铁调素敲除（iHamp^-/-）小鼠再现了遗传性敲除的表型。每日注射铁调素类似物PR-73（50nmol）可显著降低肾脏真菌负荷，减轻菌丝转化和肾小管损伤。

治疗启示与转化价值

该研究确立了铁调素-FPN轴在抗念珠菌感染中的核心地位。铁调素类似物（如PR-73）和铁转运蛋白抑制剂（如Vamifeport）或可为高危患者（如CLD、STAT3缺陷患者）提供新的辅助治疗策略。研究同时为理解营养免疫（nutritional immunity）在真菌感染中的作用提供了新视角。