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本文聚焦雌激素受体阳性（ER+）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2?）晚期乳腺癌治疗难题。详细介绍 PROTAC 雌激素受体降解剂独特作用机制，如维普地司坦（vepdegestrant）临床前及临床数据，还提及其他同类药物研发进展，为乳腺癌治疗带来新希望。
1. 引言
雌激素受体（ER）信号通路在 ER 阳性（ER+）乳腺癌发病机制中起着关键驱动作用，主要通过介导促进肿瘤细胞生长、增殖和存活的基因转录来发挥作用。ER+/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2?）是最常见的乳腺癌亚型，约占乳腺癌病例的 70%。
目前，ER+/HER2?晚期乳腺癌的主要治疗方法是针对 ER 信号通路的药物治疗。一线推荐治疗方案是内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂，如阿那曲唑、他莫昔芬、氟维司群等内分泌药物，以及阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼等 CDK4/6 抑制剂。尽管这种联合治疗方案在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面有一定改善，但大多数患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。
内分泌治疗耐药的原因较为复杂，可能涉及 ESR1 基因突变导致 ER 持续激活，以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路或磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的激活等。在二线治疗中，目前尚无明确的标准治疗方案，治疗选择主要依据先前治疗情况、基因突变（如 ESR1、PIK3CA、AKT、PTEN）、对先前内分泌治疗的反应持续时间以及患者偏好等因素。现有二线治疗方案存在诸多局限性，如氟维司群单药治疗的中位 PFS 在不同临床因素影响下差异较大，不同内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂的临床研究结果也不一致，且部分药物存在耐受性问题，会影响患者生活质量。因此，迫切需要开发更有效的治疗方案。
2. 当前和新兴的内分泌治疗格局
拮抗 ER 的治疗药物主要分为选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性雌激素受体降解剂（SERDs）、选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）和完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）几类。
SERMs 和 SERDs 在治疗 ER+乳腺癌方面虽有一定疗效，但存在局限性。例如，部分 SERMs 会增加深静脉血栓和潮热的发生风险，他莫昔芬还会增加绝经后女性患子宫内膜癌的风险，且其对 ER 的激动作用可能导致耐药。SERD 氟维司群需肌肉注射，生物利用度低，在标准剂量下仅能降低约 40 - 50% 的 ER 蛋白水平。口服 SERDs 虽在 ER 降解方面有一定优势，但降解不完全，在未经分子筛选的患者中，临床试验未一致显示其疗效优于标准治疗。SERCAs 和 CERANs 在 ER+乳腺癌的 1 期临床试验中显示出初步活性，不良事件大多为低级别。
此外，在使用芳香化酶抑制剂治疗过程中，肿瘤可能会发生 ER 配体结合域的耐药突变，这些突变会影响 ER 拮抗剂的活性。体外研究表明，常见的 ER 突变如 Y537S 和 D538G 会降低 SERMs 和 SERDs 的结合亲和力，使药物效力减弱，但具体影响因野生型和突变型 ER 的表达量以及药物和突变类型而异，部分突变甚至会使某些化合物激活 ER。总体而言，这些 ER 拮抗剂的作用机制依赖于 1:1 的药物与 ER 化学计量比，这可能影响治疗剂量的有效性。
3. PROTAC ER 降解剂
3.1 PROTAC 蛋白降解剂概述
PROTAC ER 降解剂是一种全新的治疗策略，它通过利用人体细胞内的主要天然蛋白质处理机制 —— 泛素 - 蛋白酶体系统，直接诱导 ER 的消除，相比传统 ER 拮抗剂，能更彻底地阻断 ER 信号通路。
泛素 - 蛋白酶体系统负责选择性地清除错误折叠、受损或不再需要的蛋白质，以维持蛋白质稳态。在这个过程中，蛋白质首先被一种名为泛素的特殊肽标记，经过一系列步骤，最终被蛋白酶体识别并降解。PROTAC 蛋白降解剂是一种双功能小分子，包含靶蛋白结合域和 E3 连接酶结合域，通过连接子相连。在细胞内，它能与靶蛋白和 E3 连接酶形成三聚体复合物，使靶蛋白形成泛素链，进而被蛋白酶体降解。与传统抑制剂不同，PROTACs 不局限于结合靶蛋白的活性位点或变构位点，能够靶向更多类型的蛋白质，包括一些被认为 “不可成药” 的蛋白，还能同时结合并降解野生型和突变型靶蛋白。而且，PROTACs 在诱导泛素化后可从三聚体复合物中释放，继续结合并触发更多靶蛋白分子的泛素化，具有迭代功能，无需与 ER 配体结合域 1:1 结合就能发挥作用。目前，已有多种 PROTAC 蛋白降解剂处于临床开发阶段，维普地司坦（vepdegestrant，ARV - 471）是其中进展最快的用于治疗 ER+乳腺癌的口服 PROTAC ER 降解剂，已进入 3 期临床试验。
3.2 维普地司坦的临床前数据
维普地司坦的发现是通过药物化学驱动的研发过程，筛选出具有合适 ER 降解能力、体内暴露和活性以及口服生物利用度的候选分子。
在体外实验中，维普地司坦在 ER+乳腺癌细胞系中可有效降解野生型 ER，其半最大降解浓度（DC50）约为 1nM。在 ER+MCF7 乳腺癌细胞中，100nM 的维普地司坦能在 4 小时内使 ER 水平降低 80% 以上。与不诱导 ER 降解的 E3 结合缺陷对照（A5927）相比，维普地司坦的 ER 功能拮抗作用更强，表明降解是其抗 ER 活性的主要机制。在体内实验中，使用维普地司坦（10mg/kg 或 30mg/kg/ 天）治疗可使原位 MCF7 细胞系来源的异种移植（CDX）模型中的 ER 水平降低 94 - 97%，并诱导 98 - 120% 的肿瘤生长抑制（TGI）。与氟维司群单药相比，维普地司坦单药（30mg/kg/ 天）的 TGI 更高。
维普地司坦与其他疗法联合使用时，在体外和体内均显示出更强的活性。例如，维普地司坦（30mg/kg/ 天）联合帕博西尼（60mg/kg/ 天，CDK4/6 抑制剂）在原位 MCF7 CDX 模型中的 TGI 达到 131%，高于氟维司群（200mg/kg/ 周）联合帕博西尼的 108%。维普地司坦与阿贝西利、瑞博西尼等 CDK4/6 抑制剂，以及依维莫司、阿培利司等 mTOR 或 PI3K 抑制剂联合使用，均可增强对乳腺癌细胞系和异种移植模型的 TGI。
维普地司坦还能有效降解突变型 ER。在乳腺癌细胞系中，它可诱导临床相关的 ER 突变体（如 ESR1 的 Y537S、D538G 等变异）发生剂量依赖性降解。在表达 ESR1 Y537S 或 D538G 突变的 ER+乳腺癌细胞中，添加依维莫司与维普地司坦单药相比，能增强生长抑制作用。在 ESR1 Y537S 激素非依赖性、患者来源的异种移植模型中，维普地司坦（30mg/kg/ 天）使 ER 水平降低 88%，TGI 达到 107%，而氟维司群在该模型中的 ER 水平降低 63%，TGI 为 62%。这些临床前数据表明，维普地司坦能有效降解 ER，在野生型和突变型 ESR1 乳腺癌模型中，相比氟维司群，具有更好的 TGI 效果。
3.3 维普地司坦的临床数据
基于临床前研究的成功，维普地司坦进入临床试验评估阶段。
在 1/2 期首次人体研究的 1 期剂量递增部分（A 部分），每日剂量在 30mg 至 700mg 之间均观察到临床活性，ESR1 突变患者的获益更为明显。维普地司坦在所有剂量下耐受性良好，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）是疲劳，未报告剂量限制性毒性。在总日剂量 30mg 至 500mg 范围内，维普地司坦的暴露量呈剂量依赖性增加。200mg 每日一次（QD）和 500mg QD 被确定为在经过大量预处理的 ER+/HER2?晚期乳腺癌患者中的推荐 2 期剂量（RP2Ds）。
在 2 期扩展部分（B 部分，也称为 VERITAC），进一步评估了这两个 RP2Ds。两个剂量均显示出临床活性和可控的安全性，大多数不良事件为 1/2 级。基于疗效相当、耐受性良好以及强大的 ER 降解作用，200mg QD 被选为 3 期单药治疗剂量。在后续 12 个月的随访分析中，200mg QD 队列中的维普地司坦在经过大量预处理的 ER+/HER2?晚期乳腺癌患者（包括 ESR1 突变患者）中继续显示出临床活性，安全性良好且一致，疲劳仍是最常见的任何级别 TRAE。在一项针对日本 ER+/HER2?晚期乳腺癌患者（N = 6）的小型 1 期研究中，200mg QD 的维普地司坦耐受性良好，仅有轻度 TRAE，三分之一的患者疾病稳定，治疗持续时间超过 6 个月。
维普地司坦 200mg QD（推荐的 3 期剂量）在 A 部分和 B 部分的研究中，中位 ER 降解率为 69%，为 PROTAC ER 降解剂的作用机制提供了临床概念验证。在基线时循环肿瘤 DNA 中 ESR1 突变阳性的患者中，所有维普地司坦剂量水平（A 部分）和 200mg QD 队列（B 部分）的突变型 ESR1 循环肿瘤 DNA 水平最多可降低 100%。
1/2 期首次人体研究的 C 部分是正在进行的 1b 期研究，评估维普地司坦与帕博西尼联合使用在先前接受过治疗的 ER+/HER2?晚期乳腺癌患者中的安全性、临床活性和药代动力学。研究评估了四个维普地司坦剂量水平（180mg QD、200mg QD、400mg QD、500mg QD）与帕博西尼（推荐起始剂量 125mg 口服 QD，21 天用药，7 天停药，28 天为一个周期）联合使用的情况。该研究纳入了经过广泛先前治疗（包括 CDK4/6 抑制剂、氟维司群和 / 或化疗）的患者。结果显示，不同剂量的维普地司坦联合帕博西尼在总人群和 ESR1 突变患者中均显示出强大的临床活性。联合用药的安全性与两种药物已知的安全性基本一致，但中性粒细胞减少的发生率增加，通过实验室监测和标准剂量调整可进行管理，未报告发热性中性粒细胞减少病例，很少有患者停用帕博西尼。基于安全性和有效性，选择 200mg QD 的维普地司坦与帕博西尼联合使用，在 3 期研究导入阶段（VERITAC - 3；NCT05909397）正在评估更低起始剂量的帕博西尼（100mg 或 75mg）。
目前维普地司坦的初步数据很有前景，结合其作用机制和安全性，表明 PROTAC ER 降解剂有望作为单药治疗，用于早期疾病，或作为晚期疾病联合治疗的一部分。多项关于维普地司坦的试验正在研究这些策略，如针对早期疾病的 2 期、开放标签、非对比性 TACTIVE - N 研究，评估绝经后 ER+/HER2?局部乳腺癌患者新辅助使用维普地司坦单药或芳香化酶抑制剂阿那曲唑的疗效；3 期、随机、开放标签的 VERITAC - 2 研究，比较维普地司坦单药与氟维司群在接受内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病进展的 ER+/HER2?晚期乳腺癌患者中的疗效；以及 TACTIVE - E、TACTIVE - K 和 TACTIVE - U 等研究，评估维普地司坦与其他药物联合治疗的效果。
4. 其他正在开发的 PROTAC ER 降解剂
除维普地司坦外，还有多种 PROTAC ER 降解剂处于不同的临床前或临床开发阶段。
AC699 是一种口服 PROTAC ER 降解剂，正在进行针对接受过先前内分泌治疗的 ER+/HER2?局部晚期或转移性乳腺癌患者的 1 期研究。初步数据显示其安全性和耐受性良好，未报告剂量限制性毒性，所有 TRAE 均为 1 级或 2 级，在一小部分患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，所有患者的临床获益率为 42%（5/12），ESR1 突变患者的临床获益率为 83%（5/6）。另一种 PROTAC ER 降解剂 AC682 曾处于临床开发阶段，但已终止。
ERD - 3111 和 ERD - 4001 是口服生物可利用的 PROTAC ERα 降解剂。在临床前研究中，它们对 ER 降解的 DC50值达到亚纳摩尔级别（ERD - 3111：DC50=0.5nM；ERD - 4001：DC50=0.05nM），并在野生型和 ESR1 突变的 MCF7 异种移植模型中均能抑制肿瘤生长。
HP568 是一种口服的 ER 靶向 PROTAC 降解剂，目前处于临床前开发阶段。它具有良好的吸收、分布、代谢和排泄特性，对野生型和突变型 ER 均有高效活性，与 CDK4/6 抑制联合使用时具有协同效应。在与 CDK4/6 抑制联合使用时，对野生型 ER 的 DC50为 0.1nM，对各种 ER 突变体的 DC50范围为 0.07nM 至 4nM。在动物毒性研究中，HP568 耐受性良好。
5. 结论
PROTAC ER 降解剂是一类新型药物，通过直接结合 E3 泛素连接酶和 ER，触发 ER 的蛋白酶体降解，其作用机制与 SERDs 不同，SERDs 是通过构象变化和 / 或固定间接导致 ER 降解。维普地司坦在临床前模型中显示出强大的 ER 降解能力和剂量依赖性的抗肿瘤活性，证实了 PROTAC ER 降解剂作用机制的有效性。
在早期研究中，口服的 PROTAC ER 降解剂维普地司坦作为单药或与 CDK4/6 抑制剂联合使用，在经过大量预处理的乳腺癌患者中显示出有前景的临床活性，且耐受性良好。其他 PROTAC ER 降解剂如 AC699、ERD - 3111、ERD - 4001 和 HP568 也在不同阶段展现出一定的潜力。这些数据表明，PROTAC ER 降解剂有望成为 ER+乳腺癌治疗的新基础疗法。维普地司坦作为临床开发进展最快的 PROTAC ER 降解剂，正在多项研究中作为单药或联合其他药物，在新辅助、一线和二线治疗等不同场景下进行评估。
随着研究的深入，ER+/HER2?晚期乳腺癌的治疗选择不断发展。期待正在进行的 3 期研究以及不同治疗场景和联合方案的试验能带来更多关于疗效和生存的评估数据，进一步明确特定患者亚群（如肿瘤 ESR1 突变患者）对特定药物的获益情况，为乳腺癌患者提供更有效的治疗方案。
