编辑推荐：
为解决合成 TLR7 激动剂毒性大的问题，研究人员开展了对天然存在的 TLR7 激活剂的研究。结果发现 5′-tRNAHisGUG（5′-HisGUG）等片段能有效激活 TLR7，且 5′-HisGUG-Rev 也有激活作用。这为安全的免疫调节治疗提供了新方向。
在人体的免疫系统中， Toll 样受体 7（TLR7）就像一位重要的 “卫士”，它在先天免疫中起着关键作用，一旦识别到病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），就会迅速拉响警报，启动免疫反应。然而，现有的合成 TLR7 激动剂虽然能激活免疫反应，但却存在明显的毒性问题，这就好比一把双刃剑，在杀敌的同时也会伤害到自身。这使得寻找更安全有效的替代物成为免疫学领域的重要任务。
在这样的背景下，来自印度 Shiv Nadar Institution of Eminence Deemed to be University 等机构的研究人员开启了探索之旅。他们的研究成果发表在《Biophysical Journal》上，为我们带来了新的希望。
研究人员为了深入了解 TLR7 与不同配体的相互作用机制，采用了多种技术方法。首先，他们从蛋白质数据库（PDB）中获取了 TLR7 二聚体的结构（PDB ID：7CYN），针对其缺失的环区域，利用 SWISS - MODEL Server 进行建模。然后，运用分子对接技术，包括 Glide 和 HDOCK，分别对小分子和 RNA 进行对接，预测它们与 TLR7 的结合模式。此外，还进行了 500 ns 的全原子分子动力学（MD）模拟，以评估配体与 TLR7 的结合强度和动态行为，并通过 MM/GBSA 方法计算结合自由能。同时，通过体外转录合成 RNA，并进行转染实验和 RT - qPCR 检测，验证 RNA 对 TLR7 的激活作用。
研究结果丰富多样。在模型构建方面，成功对 TLR7 缺失的环区域进行建模，得到完整的二聚体结构，为后续研究奠定了基础。3D RNA 结构预测显示，5′-ValCAC/AAC 的预测结构最稳定，5′-HisGUG 次之，5′-HisGUG-Rev 稳定性最差。分子对接结果表明，不同配体与 TLR7 的结合亲和力和相互作用模式存在差异，如 PolyU RNA 与 TLR7 结合最强，R848 最弱。MD 模拟的 RMSD 和 RMSF 分析发现，不同配体对 TLR7 的结构稳定性和灵活性影响不同，5′-HisGUG 与 ssRNA40、PolyU RNA 一样，能使 TLR7 保持相对稳定的构象。结合自由能分析显示，内源性 RNA 配体（5′-HisGUG-Rev、5′-ValCAC/AAC 和 5′-HisGUG）与 TLR7 的结合亲和力明显强于小分子配体。实验验证方面，5′-HisGUG 和 5′-HisGUG-Rev 均能增强 TNFα 和 IL - 1β mRNA 的表达，证实它们是有效的内体 TLR 刺激分子。
研究结论和讨论部分指出，虽然 TLR7 与配体的精确分子相互作用尚未完全明确，但该研究通过计算和实验相结合的方法，深入分析了 TLR7 与 tRNA 衍生的 5′- 片段及合成小分子的相互作用。研究发现，结合亲和力和构象灵活性在 TLR7 激活中都起着关键作用，这纠正了以往认为仅高结合亲和力就能激活 TLR7 的错误观点。此外，5′-HisGUG-Rev 作为一种有潜力的 TLR7 激活剂，为开发更安全有效的免疫调节疗法提供了新的方向。同时，研究还为优化基于 RNA 的治疗设计提供了理论依据，有助于推动针对 TLR7 相关疾病（如自身免疫性疾病、感染性疾病等）的治疗策略发展。这项研究就像一把钥匙，为我们打开了深入了解 TLR7 免疫调节机制的大门，为未来的医学研究和临床治疗带来了新的思路和希望。
