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原发性甲状旁腺功能亢进症（pHPT）部分为遗传性疾病，其遗传机制尚不明确。研究人员针对 GCM2基因突变开展研究，分析 17 例患者数据。结果发现 GCM2突变可致遗传性 pHPT，多腺体受累常见，需特定手术治疗。该研究为 pHPT 诊疗提供新方向。
在人体的内分泌系统中，原发性甲状旁腺功能亢进症（pHPT）是一种较为常见的疾病。约 90% 的 pHPT 为散发性，通常由单个甲状旁腺腺瘤引起，通过选择性甲状旁腺切除术，长期治愈率极高。然而，还有 10% 的 pHPT 属于遗传性疾病，这部分患者往往发病年龄更早，且甲状旁腺多腺体受累情况频繁出现，导致选择性甲状旁腺切除术后的治愈率降低，常常需要反复手术。而且，遗传性 pHPT 还可能与其他内分泌或非内分泌肿瘤相关，作为综合征性疾病的一部分存在。
在遗传性 pHPT 中，家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（FIHPT）的遗传基础很大程度上是未知的。虽然已知一些基因与之相关，但还有许多潜在的致病基因尚未被发现。近年来，有研究提出胶质细胞缺失 2（GCM2）基因的激活突变可能是 FIHPT 的一种新病因，但由于该疾病较为罕见，相关数据十分有限。对于遗传性 pHPT 来说，早期准确识别疾病至关重要，这关系到手术范围和时机的规划，以及采取个性化的治疗方案。基于此，来自意大利帕多瓦大学和法国南锡大学的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Updates in Surgery》杂志上。
研究人员开展了一项回顾性研究，对 2006 年至 2024 年期间，在意大利帕多瓦大学内分泌外科和法国南锡大学内分泌外科接受手术治疗的 17 例与 GCM2相关的 pHPT 患者进行研究。研究人员回顾性查阅患者的住院和门诊病历，收集遗传、人口统计学、病史、实验室检查（包括血清钙、完整甲状旁腺激素（PTH）、每日尿钙水平）、手术细节（包括颈部探查范围和甲状旁腺切除情况）、病理数据和预后等信息，并通过电话随访更新数据。通过获取患者的书面同意，进行遗传分析，提取白细胞中的 DNA，采用下一代测序技术，使用定制的基因面板进行测序，并通过桑格测序确认 GCM2基因外显子和外显子 - 内含子边界的序列变异。同时，对相关文献进行检索分析。
研究结果显示，在 17 例患者中，最常见的 GCM2致病变异是 c.1181 A>C p.(Tyr394Ser)，有 10 例患者出现该变异。GCM2相关的 pHPT 在性别上女性略占优势，男女比例为 1.8，确诊的中位年龄为 57 岁 ，术前中位血钙水平为 2.81mmol/L，PTH 比值为 2.75。多数患者伴有骨质疏松和尿路结石，部分患者还患有前列腺癌、乳腺癌、骨尤文肉瘤和子宫肉瘤等疾病。17 例患者中有 11 例（65%）没有 pHPT 家族史。16 例患者有病理数据，包括甲状旁腺腺瘤（13 例，其中 2 例为非典型腺瘤）和甲状旁腺癌（1 例） 。
在 13 例有完整临床、手术、预后和随访数据的患者中，6 例（46%）在初次手术时进行了双侧颈部探查和次全甲状旁腺切除术，术后全部治愈，中位随访 51 个月无疾病复发；7 例（54%）进行了聚焦探查和选择性甲状旁腺切除术，其中 3 例出现持续性 pHPT，1 例在初次治愈手术后 48 个月出现复发性 pHPT，需要再次手术但未成功，另外 3 例在随访 12、18 和 34 个月时无疾病复发。总体而言，在中位随访 48 个月时，13 例患者中有 10 例（77%）出现多腺体受累。
文献检索发现 12 项研究共涉及 137 例接受手术的 GCM2相关 pHPT 患者，女性与男性比例为 1.51，手术时的中位年龄为 54 岁，最常见的基因变异也是 c.1181 A>C p.(Tyr394Ser) ，占 37%。组织学检查发现 14% 的患者有非典型或恶性甲状旁腺病变，76% 的患者有多腺体受累，但只有 24% 的患者进行了双侧颈部探查，总体术后治愈率仅为 48%。
研究结论表明，GCM2种系突变可能是遗传性 pHPT 的病因之一，但由于家族史缺失和发病较晚，可能会被误诊为散发性病例。其主要特征是多腺体受累，需要进行双侧颈部探查和次全甲状旁腺切除术，才能实现长期治愈。聚焦探查和选择性单腺体切除术可能会导致持续性或复发性 pHPT。在病理检查中，最常见的是多个甲状旁腺腺瘤，也可能出现非典型腺瘤和癌。因此，对于有 pHPT 家族史、多腺体受累、持续性或复发性 pHPT，以及非典型或恶性病变的患者，应进行 GCM2基因测序，以便识别突变携带者，采取更积极、更广泛的治疗方案。
该研究首次系统地分析了 GCM2相关 pHPT 患者的遗传、临床和手术特征，为临床医生提供了重要的参考依据。然而，研究也存在一定的局限性，如回顾性研究设计、缺乏患者亲属的数据、部分基因变异的致病性存在争议等。未来还需要进一步的研究，以深入了解 GCM2基因突变在 pHPT 发病机制中的作用，以及如何更好地管理这些患者。
