编辑推荐：
本文通过系统评价和网状 meta 分析，比较了获批治疗中重度斑块状银屑病的生物制剂的疗效和安全性。发现这些生物制剂在第 28 周时疗效优于安慰剂，且安全性良好，其中替拉珠单抗（tildrakizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）和古塞奇尤单抗（guselkumab）疗效相当。
引言
银屑病（PsO）是一种慢性炎症性皮肤病，全球约 2%-3% 的成年人受其困扰，斑块状 PsO 是一种免疫介导的全身性疾病，会影响患者生活质量。对于中重度患者，生物制剂的出现带来了新希望。目前有多种生物制剂用于治疗中重度斑块状 PsO ，包括肿瘤坏死因子 α（TNFα）抑制剂、白细胞介素（IL）-17 抑制剂、IL-12/23 抑制剂和 IL-23 抑制剂等。
虽然生物制剂总体疗效显著，但直接头对头的临床试验难以开展，且现有研究多关注诱导期（12 - 16 周）或长期维持期（52 周），对中期（如 28 周）的比较较少。而部分生物制剂在 16 周后才达到最佳疗效，因此，对生物制剂在中期的比较有助于医护人员做出更合适的治疗决策。本研究旨在通过系统评价和网状 meta 分析，比较生物制剂在治疗中重度斑块状 PsO 28 周时的临床疗效。
方法
本研究严格遵循预先制定的方案进行系统评价和网状 meta 分析，依据 PRISMA 扩展声明报告结果。
研究选择标准基于 PICOS 框架确定。研究对象为中重度斑块状 PsO 的成年人，排除轻度疾病及其他病症患者。干预措施包括多种生物制剂（如替拉珠单抗（TIL 100 mg Q12W）、司库奇尤单抗（SEC 150 mg Q4W 和 SEC 300 mg Q4W）等）与安慰剂的比较，排除研究性或未获批疗法。
关注的疗效结局包括银屑病面积和严重程度指数（PASI）75、90、100 响应，医师全球评估（PGA）0/1 响应，皮肤病生活质量指数（DLQI）0/1 响应，主要时间点为 28 周，同时分析 12 周和 16 周数据；安全性结局在 16 周测量，包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。研究设计仅纳入英文发表的随机临床试验（RCTs） ，排除单臂试验、观察性研究等。
研究团队通过 Ovid 界面系统检索 MEDLINE?、Embase 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL），并进行灰色文献检索，同时筛选已发表文献综述的参考文献。
研究选择过程由两名独立评审员完成，先筛选标题和摘要，再对符合条件的研究进行全文筛选，有分歧时咨询第三位评审员。数据收集也由两名独立评审员完成，使用 Microsoft Excel 记录详细信息，并采用 Cochrane 风险偏倚（RoB）工具评估风险。
在 meta 分析前进行可行性评估，根据研究特点和协变量分布确定合适的建模方法。分析时，若 28 周数据缺失，使用其前后 4 周内的数据；12 周和 16 周数据类似处理。采用广义线性模型框架，根据情况选择固定效应（FE）模型或随机效应（RE）模型，以偏差信息准则（DIC）评估模型拟合度，同时评估一致性假设。结果以风险比（RR）、需治疗人数（NNT）、风险差（RD）和 95% 可信区间（CrI）呈现。
结果
多数据库检索共识别出 10,683 条独特引文，去除重复后 7418 条进行筛选，最终 187 篇出版物中的 124 项 RCTs 被纳入系统文献综述，103 项 RCTs 纳入网状 meta 分析。
纳入研究的发表年份为 2001 - 2022 年，中位数为 2017 年，中位样本量 250。多数试验在洲际进行，患者年龄、性别、体重、病情等特征存在差异，且安慰剂组响应率也有不同。风险偏倚评估显示多数研究存在中等或高风险偏倚。
在临床疗效方面，28 周时，所有生物制剂的 PASI 75 响应率均优于安慰剂，替拉珠单抗 100 mg 的 RR 为 8.74（95% CrI 7.98, 9.42） ，NNT 为 1.36（95% CrI 1.32, 1.46） ，与其他生物制剂相当。从 12 周和 16 周数据来看，替拉珠单抗的疗效随时间增强。PASI 90 和 PASI 100 响应方面，28 周时替拉珠单抗与其他生物制剂相比，PASI 90 响应相当，但 PASI 100 响应获益较少；12 - 28 周其疗效同样呈上升趋势。PGA 0/1 响应方面，所有生物制剂在 28 周时均优于安慰剂，替拉珠单抗 100 mg 的 RR 和 NNT 与其他生物制剂相当，且从 12 - 28 周临床获益增加。
在生活质量方面，28 周时所有生物制剂的 DLQI 0/1 响应率均高于安慰剂，替拉珠单抗 100 mg 的 RR 和 NNT 与其他生物制剂相当，12 - 28 周其改善生活质量的效果也逐渐增强。
安全性方面，16 周时，除英夫利昔单抗 5 mg/kg 外，其他生物制剂与安慰剂相比 AE 风险无差异，替拉珠单抗与安慰剂相比 AE 风险未增加；所有生物制剂与安慰剂相比 SAE 风险均无显著差异。
模型拟合和证据一致性评估结果显示研究方法具有一定合理性。
讨论
本研究比较了生物制剂治疗中重度斑块状 PsO 28 周的疗效，这一时间段此前研究较少，对医护人员了解疗效和临床相关性有重要意义。结果表明，28 周时各生物制剂疗效和生活质量改善效果相当，且无生物制剂与安慰剂相比 SAE 风险增加，仅英夫利昔单抗 AE 风险较高。
研究方法得到了此前系统评价和网状 meta 分析的验证，但此前研究多关注诱导期，未考虑诱导期后疗效的进一步改善。替拉珠单抗在关键试验中 22 周左右达到疗效峰值，尽管 12 周已达到共同主要终点，但 12 - 28 周其疗效和生活质量改善仍在提升，说明中期比较对判断患者治疗反应很有价值。
本研究还发现，多数生物制剂在 12 - 16 周后疗效进一步提升，到 28 周时疗效相当，这也表明仅比较诱导期可能无法全面评估生物制剂疗效。与 Cochrane 数据库此前的分析相比，本研究发现替拉珠单抗在 28 周时与其他 IL-23 p19 抑制剂疗效相当，而之前研究因数据限制未得出此结论。
不同生物制剂达到疗效峰值的时间不同，这可能与靶点、作用机制、给药方案和药代动力学特征等因素有关。在安全性和生活质量方面，本研究结果与 Cochrane 数据库此前分析类似，替拉珠单抗在安全性方面表现较好，对提高患者药物依从性有积极作用。
本研究的优势在于采用严格的数据合并方法，考虑基线风险以减少研究间异质性。但也存在局限性，如安慰剂组仅维持到 12 周，采用末次观察结转法（LOCF）可能存在偏差；研究仅纳入英文文献；研究参数的异质性可能影响结果的普遍性。
结论
本系统评价和网状 meta 分析采用推荐方法，比较了 IL-23、IL-17、IL-12/23 和 TNFα 抑制剂在治疗中重度斑块状 PsO 中期（28 周）的疗效和安全性。结果显示，这些生物制剂在 28 周时疗效优于安慰剂，替拉珠单抗、瑞莎珠单抗和古塞奇尤单抗疗效相当；生物制剂在改善生活质量方面也有相似效果，且 16 周内与安慰剂相比 SAE 风险无显著差异。综合来看，替拉珠单抗为中重度斑块状 PsO 的治疗提供了有价值的选择。
