茯苓三萜类化合物脱氢茯苓酸甲酯（ZQS5029 - 1）靶向 Caspase - 1 抑制 NLRP3 炎性小体激活，为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗带来新希望

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）临床需求未满足。研究人员开展对茯苓中脱氢茯苓酸甲酯（ZQS5029 - 1）治疗 NASH 的研究。结果显示其能缓解肝损伤等，抑制 NLRP3 炎性小体激活。这为 NASH 治疗提供了新的潜在化合物。

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为一种常见的慢性肝脏疾病，存在巨大未被满足的临床需求。一些研究报道了茯苓（Poria cocos Wolf，P. cocos）提取物对 NASH 小鼠有有益作用，但活性成分尚不明确。在本研究中，研究人员探究了茯苓中的羊毛甾醇 - 7,9 (11)- 二烯三萜类化合物脱氢茯苓酸甲酯（ZQS5029 - 1），在高脂饮食加 CCl₄诱导的小鼠 NASH 模型和 GAN 饮食诱导的ob/ob小鼠 NASH 模型中的治疗效果。NASH 小鼠分别用 ZQS5029 - 1（75 mg?kg^–1·d^–1，灌胃）处理 6 周和 8 周。结果显示，ZQS5029 - 1 处理显著缓解了两种小鼠 NASH 模型中的肝损伤、炎症和纤维化。研究发现，ZQS5029 - 1 处理显著抑制了两种 NASH 小鼠模型中肝脏含 NOD、LRR 和 pyrin 结构域蛋白 3（NLRP3）炎性小体的激活，并且在体外阻断了脂多糖（LPS） + 三磷酸腺苷（ATP）/ 尼日利亚菌素诱导的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和库普弗细胞（Kupffer cells）中 NLRP3 炎性小体的激活。研究表明，ZQS5029 - 1 直接与小鼠半胱天冬酶 - 1（Caspase - 1）的 H236 残基结合，从而抑制 NLRP3 炎性小体的激活。研究人员利用经 LPS + ATP 预处理的巨噬细胞的上清液作用于肝细胞和肝星状细胞（HSCs），分析了 ZQS5029 - 1 对巨噬细胞 - 肝细胞 / HSC 相互作用的影响。研究发现，BMDMs 的条件培养基会诱导肝细胞损伤、死亡和脂质积累，以及 HSCs 的激活；而用 ZQS5029 - 1 处理的 BMDMs 的条件培养基则阻断了这些作用。此外，Caspase - 1 的 H236A 突变消除了 ZQS5029 - 1 对肝细胞和 HSCs 的保护作用。研究得出结论，ZQS5029 - 1 是一种有前景的先导化合物，可通过靶向 Caspase - 1 抑制 NLRP3 炎性小体激活并调节巨噬细胞 - 肝细胞 / HSC 相互作用，用于治疗 NASH。