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在高海拔环境中，人类如何适应一直是个谜题。研究人员开展 “高海拔地区短期习服（STA）和长期适应（LTA）的甲基化组研究”，发现二者有不同的甲基化位点（DMSs），且 ANs 存在加速衰老现象。这为高海拔相关疾病和衰老干预提供了新方向。
在地球的高海拔地区，那里空气稀薄、氧气含量低，对人类的生存是巨大的挑战。长期生活在高原的人和初到高原的人，身体会有不同的反应。以前的研究主要聚焦于遗传适应，对于 DNA 甲基化（一种调节基因表达以响应环境刺激的重要表观遗传机制）在高原短期习服（STA）和长期适应（LTA）中的作用了解甚少。此前相关研究样本量小，统计效力有限，难以揭示甲基化组特征。为了深入探索这一未知领域，来自西湖大学、温州医科大学等机构的研究人员展开了一项重要研究，研究成果发表在《Cell Discovery》上。
研究人员利用之前建立的藏汉高海拔（THCH）队列，该队列包含 918 名高原藏族（NHs）、348 名高原汉族（ANs）和 488 名低地汉族（NLs）。通过甲基化组全关联研究（MWAS），对比不同人群的 DNA 甲基化水平，以探究高海拔环境下的甲基化变化；还进行了甲基化数量性状基因座（meQTL）研究，评估遗传因素在表观遗传改变中的作用；同时运用表观遗传时钟分析高海拔环境对衰老的影响。
研究结果
- 识别与高海拔习服或适应相关的 DMSs：通过 MWAS 分析，研究人员分别确定了 93 个与 STA 相关的 DMSs 和 4070 个与 LTA 相关的 DMSs，二者无重叠，且效应大小的符号呈现相反的不对称模式。LTA 的 DMSs 在启动子、抑制区域和 DNase 超敏感位点显著富集；STA 的 DMSs 在 DNase 超敏感位点、转录起始位点和增强子显著富集。并且，LTA 的 DMSs 与婴儿生存相关表型富集，STA 的 DMSs 则与线粒体呼吸链复合物相关基因附近区域有关。经过一系列敏感性分析，结果稳健可靠12。
- DMSs 在生物通路和基因本体中的富集：基因集富集分析（GSEA）显示，STA 相关基因在细胞周期相关通路富集，这与缺氧对细胞增殖的影响有关，同时也涉及类固醇生物合成、DNA 修复等过程。LTA 相关基因则在免疫疾病和钙信号通路富集，反映出细胞对炎症、感染的适应性反应与高原适应可能存在共性34。
- meQTLs 的识别与复制：研究人员识别出大量顺式（cis - ）和反式（trans - ）meQTLs，并且在欧洲（EUR）的 meQTL 数据集上进行了成功的复制，证明了数据的高质量。同时发现，使用与东亚人群（EAS）匹配的 meQTL 数据集，能更有效地检测与全基因组关联研究（GWAS）信号共定位的 meQTL 信号56。
- 遗传分化在驱动 LTA DMSs 中的作用：从多个方面研究发现，遗传分化在高海拔表观遗传改变中起到重要作用。例如，LTA DMSs 的顺式 meQTLs 与高海拔适应相关的遗传变异显著富集，已知适应位点的 LTA DMSs 受遗传变异影响，并且一些基因座的 meQTL 和高原遗传适应信号存在共定位现象78。
- 适应高原的新来者加速衰老：利用表观遗传时钟预测参与者的年龄，发现 ANs 的年龄加速残差（AAR）显著高于 NHs 和 NLs，表明 ANs 存在加速衰老现象。同时发现，在 NHs 中，太阳暴露和血细胞成分与 AAR 显著相关，但在 ANs 中未观察到这种关联910。
研究表明，高海拔环境下的 STA 和 LTA 存在截然不同的甲基化模式，反映出不同的生物学机制。遗传分化、长期高海拔环境刺激和群体特异性属性等因素共同影响了 LTA 的甲基化变化。此外，研究还揭示了 ANs 的加速衰老现象，以及太阳暴露和血细胞成分与衰老的潜在关联。这些发现为理解人类在高海拔环境下的适应机制提供了新视角，为开发针对高海拔相关疾病和衰老的干预策略奠定了基础。不过研究也存在一些局限性，如不同程度的缺氧反应不同、表观遗传改变具有基因型依赖性、研究局限于全血样本以及 DNAm 检测技术的限制等。未来还需要进一步深入研究，以全面揭示高海拔环境下的表观遗传奥秘。
