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在肿瘤研究领域，乳酸代谢与免疫关系复杂，Basigin 与单羧酸转运蛋白（MCTs）协同作用影响肿瘤发展，但 Basigin 抗体作用机制不明。研究人员开发 Basigin 抗体 6E7F1，发现其可抑制乳酸转运、增强抗肿瘤免疫。这为肿瘤治疗提供新思路。
在肿瘤的世界里，乳酸就像一个隐藏在暗处的 “帮凶”，悄无声息地助力肿瘤的生长与扩散。乳酸作为 Warburg 效应（有氧糖酵解）的副产物，不仅能通过重编程能量代谢、诱导血管生成来促进肿瘤进展，还会抑制免疫反应，给肿瘤的治疗带来重重困难。在这个过程中，质子偶联单羧酸转运蛋白（MCTs），尤其是 MCT1 和 MCT4，扮演着至关重要的角色，它们负责管理细胞内乳酸的动态平衡。然而，当人们试图通过抑制 MCT1 来对抗癌症时，却遭遇了难题，由于 MCT4 的上调，肿瘤细胞产生了原发性耐药，双 MCT1/4 抑制剂的研发也尚未成功。同时，Basigin（CD147，简称 BSG）作为一种跨膜糖蛋白，虽然与 MCT1、MCT4 相互作用，对其功能和定位起着关键作用，但 Basigin 如何作用于这些伙伴，以及 Basigin 抗体影响它们的机制却一直模糊不清，这无疑阻碍了相关肿瘤治疗方法的进一步优化。
为了解开这些谜团，上海科技大学生命科学与技术学院等多个研究机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Discovery》上，为肿瘤治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在蛋白质相关研究中，运用蛋白质表达和纯化技术获取所需的蛋白样本；利用冷冻电镜（Cryo-EM）技术解析蛋白复合物结构；借助分子动力学模拟（MD）研究蛋白的动态变化。在细胞和动物实验方面，构建了多种细胞系和动物模型，如 A549 非小细胞肺癌细胞系、B16F10 黑色素瘤细胞系、A20 淋巴瘤细胞系，以及 A549 异种移植瘤模型、B16F10 同种异体移植瘤模型等。此外，还使用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术对细胞进行分析。
研究结果如下：
- BSG 作为 MCT 的正向调节剂：研究人员通过基于荧光的通量测定法发现，小鼠 BSG（mBSG）能够增强小鼠 MCT1（mMCT1）和小鼠 MCT4（mMCT4）的转运活性，这表明 mBSG 不仅是它们的伴侣蛋白，还能提升其功能，这一发现为后续研究奠定了基础。
- 新型抗体 6E7F1 将 BSG 转化为 MCT 的负向调节剂：研究人员筛选出单克隆抗体 6E7F1，它能特异性结合 mBSG 的 Ig2 结构域，使 mBSG 成为 mMCT1 和 mMCT4 的负向调节剂，显著降低它们的转运活性。与已知的 MCT1 抑制剂 AZD3965 相比，6E7F1 在抑制 mMCT1/mBSG 介导的丙酮酸转运方面表现相似，并且二者联合使用可实现等效抑制效果，为 MCT1 抑制策略提供了新选择。
- BSG 抗体 6E7F1 抑制肿瘤生长并增强体内 T 细胞免疫：在体外实验中，6E7F1 和 AZD3965 对多种癌细胞系，如 A549、B16F10 和 A20 细胞，在不同氧环境下的细胞活力和细胞外乳酸浓度有显著影响，6E7F1 表现出更强的抑制作用，且其抗癌机制与其他已知机制不同。在体内实验中，利用 A549 异种移植瘤模型和 B16F10 同种异体移植瘤模型，研究发现 6E7F1 能有效抑制肿瘤生长，增强 T 细胞免疫，改变肿瘤微环境中细胞组成，提升抗肿瘤免疫反应。
- BSG 抗体 6E7F1 抑制 NSCLC-PDO 生长：研究人员利用非小细胞肺癌患者来源的类器官（NSCLC-PDOs）进行研究，发现 6E7F1 对 NSCLC-PDOs 的生长抑制效果优于其他药物，表明同时抑制 MCT1 和 MCT4 介导的跨膜乳酸转运比单独抑制效果更佳。
- BSG 抗体 6E7F1 调节 NSCLC-PDOs 和 T 细胞的代谢：通过将 NSCLC-PDOs 与 T 细胞共培养，并使用 6E7F1 和 PD-1 抗体处理，研究人员发现 6E7F1 能调节代谢途径，影响相关基因表达，增强 T 细胞免疫相关基因的表达，减少调节性 T 细胞（Tregs）数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。
- mMCT1/mBSG/6E7F1Fab 复合物的整体冷冻电镜结构：研究人员解析了 mMCT1/mBSG/6E7F1Fab 复合物的部分冷冻电镜结构，发现该复合物呈独特的 “烟斗” 形状，为深入理解其作用机制提供了结构基础。
- 6E7F1 与 mBSG 的相互作用影响其抑制 mMCT1/mBSG 活性的能力：通过对 mBSG 关键残基进行突变研究，发现 6E7F1 与 mBSG 结合的关键残基对其抑制 mMCT1 转运活性至关重要，结合亲和力越高，抑制效果越强。
- mBSG 加速 mMCT1 转变的机制：MD 模拟显示，mBSG 的 Ig2 结构域具有动态流动性，其旋转可诱导 TM0 结构域的倾斜，进而促使 mMCT1 的 NTD 结构域发生构象转变，这一过程中涉及多个氢键的作用，对 mMCT1 的转运活性起到关键作用。
- 6E7F1 抑制 mMCT1 的机制：6E7F1Fab 与 mBSG 结合后，会减少 mBSG 的 Ig2 结构域的灵活性，破坏 mBSG 与 mMCT1 之间的相互作用，抑制 mMCT1 的构象转变，从而降低其转运活性。
研究结论和讨论部分指出，靶向 MCT1、MCT4 和 BSG 为肿瘤治疗提供了一种强大的策略。6E7F1 抗体作为 MCT1 和 MCT4 的双重抑制剂，具有治疗高 BSG 表达肿瘤的潜力，如肾上腺皮质癌（ACC）、肝细胞癌（HCC）等。同时，抗 BSG 和抗 PD-1 抗体联合治疗在癌症免疫治疗中具有协同效应，双特异性抗体有望进一步改善患者的治疗效果。此外，对 NSCLC-PDOs 代谢变化的研究有助于揭示患者特异性的脆弱点，为个性化治疗策略提供指导。这项研究为肿瘤治疗开辟了新的方向，为后续的临床应用和进一步研究提供了重要的理论依据和实践基础。
