脑连接组梯度异常：终末期肾病患者认知障碍与临床表型关联新线索

终末期肾病（ESRD）患者常伴脑功能障碍，但大脑梯度结构变化未知。研究人员通过招募 77 名 ESRD 患者和 48 名健康对照，用静息态功能磁共振成像（R-fMRI）研究发现，ESRD 患者脑网络核心区域梯度指标异常，这可作为临床症状潜在标记。

　　在健康的大脑中，从感知外界信息到进行复杂认知活动，一系列过程都依赖于大脑精妙的组织结构。大脑皮层的层级架构，就像一个精密的指挥系统，有序地处理和整合着从感觉运动到认知的各类信息。然而，有一种疾病却可能悄然打破这种平衡，它就是终末期肾病（End-Stage Renal Disease，ESRD）。ESRD 作为慢性肾病的最严重阶段，不仅对肾脏功能造成毁灭性打击，还会引发一系列并发症，其中大脑功能异常逐渐受到关注。

临床上，ESRD 患者出现认知障碍、感觉运动异常和情绪紊乱等问题的概率比普通人高得多。患者常常感到记忆力下降、注意力难以集中，学习新知识变得困难重重；部分患者还会出现肢体不自主运动、感觉迟钝等症状，严重影响生活质量。尽管此前研究发现 ESRD 患者大脑结构和功能存在广泛异常，但这些感觉 - 认知缺陷背后的神经机制却一直迷雾重重。此前针对 ESRD 患者大脑的研究，大多聚焦于特定脑网络的功能连接异常，却未能从整体层级架构的角度进行深入探究。大脑的宏观组织具有层级特性，这种特性对于理解大脑功能至关重要，而以往研究的局限性使得我们对 ESRD 患者大脑的认识并不全面。因此，探究 ESRD 患者大脑连接组梯度是否异常，以及这种异常与临床症状之间的关系，成为了亟待解决的问题。

为了揭开这些谜团，空军军医大学第二附属医院、陕西省核工业 215 医院、西安交通大学第一附属医院等单位的研究人员展开了深入研究。他们前瞻性地招募了 77 名 ESRD 患者和 48 名健康对照者（Healthy Controls，HC），通过一系列严谨的实验设计和数据分析，取得了重要研究成果，相关论文发表在《Communications Biology》上。

研究人员开展这项研究运用了多种关键技术方法。首先，在样本选取方面，严格按照既定标准招募了 ESRD 患者和健康对照者，详细记录了他们的人口统计学信息、临床特征等数据。其次，采用静息态功能磁共振成像（Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging，R-fMRI）技术采集大脑数据，该技术通过分析血氧水平依赖（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）信号来反映大脑的功能活动。然后，借助 BrainSpace 软件构建功能连接矩阵，利用扩散映射嵌入等方法生成大脑连接组梯度。最后，运用 Neurosynth 平台和机器学习分类模型，分析梯度改变与认知功能、临床变量之间的关系。

下面来看具体的研究结果：

1. 人口统计学、临床和神经心理学结果：对比 ESRD 患者和健康对照者发现，两组在年龄、性别和教育水平上无显著差异。但在神经心理学测试中，ESRD 患者在听觉言语学习测试 - 华山版（Auditory Verbal Learning Test-Huashan Version，AVLT-H）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）的多个子项目中表现较差，在连线测试（Trail-Making Test，TMT）、贝克焦虑量表（Beck Anxiety Inventory，BAI）和贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）测试中也明显不如健康对照组，这表明 ESRD 患者存在认知功能障碍和情绪问题。
2. ESRD 患者连接组梯度的改变：研究重点关注了前三个梯度成分，它们解释了 38% 的方差。结果显示，ESRD 患者的主要感觉运动网络（Sensorimotor Network，SMN）到跨模态默认模式网络（Default Mode Network，DMN）的第一主梯度空间变化比健康对照组小。在区域层面，多个脑区的梯度值出现变化，如 DMN 和额顶叶网络（Frontoparietal Network，FPCN）的梯度得分降低，而 SMN 和视觉网络（Visual Network，VIS）的梯度得分升高。
3. 与 ESRD 患者梯度改变相关的临床和神经心理学变量：通过相关性分析发现，梯度 2 的躯体运动皮层与血清肌酐水平呈正相关；梯度 2 的背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex，dPFC）与 BDI 得分呈负相关，梯度 1 的脑岛（Insula，Ins）与 MoCA 子项目（命名）得分呈正相关。
4. 与 ESRD 患者梯度改变相关的元分析认知功能：利用 Neurosynth 平台分析发现，梯度 1 得分较高的区域与运动和感觉相关认知术语有关，得分较低区域与高阶认知术语相关；梯度 2 和梯度 3 得分高低不同的区域也分别与特定的认知功能相关，这表明 ESRD 患者大脑连接组梯度改变与多领域认知功能密切相关。
5. 基于 ESRD 相关梯度改变的特征选择和分类：经过维度缩减，选取 10 个特征输入 7 种分类器构建模型。10 折交叉验证结果显示，逻辑回归模型表现最佳，准确率达 84.8%，受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）为 0.901，表明大脑连接组梯度特征可用于区分 ESRD 患者和健康对照者。
6. 验证分析：多项验证分析表明研究结果具有稳健性。不同时间滤波范围下得到的功能梯度指标相似；留一法交叉验证（Leave-One-Out Cross-Validation，LOOCV）结果与 10 折交叉验证结果相符；两组间平均帧位移（Framewise Displacement，FD）值无显著差异。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 ESRD 患者大脑连接组梯度功能障碍及其与临床表型和认知缺陷的关联。大脑连接组梯度异常表明，ESRD 患者感觉运动和执行控制区域之间的分离减少，这可能是导致认知功能障碍的重要原因。血清肌酐积累与感觉运动网络和默认模式网络的破坏有关，提示临床治疗中可从充分透析清除尿毒症毒素的角度改善患者感觉运动障碍。此外，机器学习分类结果表明，大脑核心区域的连接组梯度特征可作为潜在的神经影像学标记，用于辅助临床诊断和病情评估。不过，该研究也存在一定局限性，如未评估 ESRD 患者的感觉运动症状、未排除药物对认知的影响、部分症状未评估严重程度、R-fMRI 数据量稍显不足等。但总体而言，这项研究为理解 ESRD 患者大脑功能异常提供了新视角，为后续临床治疗和研究指明了方向，具有重要的科学意义和临床价值。