镍催化 C (sp2)?C(sp3) 交叉偶联：开启芳基硼酸苄基硼酸酯合成新征程

为解决苄基硼酸酯合成方法的局限，安徽师范大学研究人员开展镍催化芳基硼酸与 α- 卤代硼酸酯的 C (sp2)?C(sp3) Suzuki 型交叉偶联反应研究。结果显示该反应条件温和、底物范围广。此研究为合成苄基硼酸酯提供新方法。

　　在有机合成的奇妙世界里，苄基硼酸酯作为一类关键的有机硼化合物，就像万能的 “积木”，对构建复杂分子结构起着至关重要的作用。然而，现有的合成苄基硼酸酯的方法却存在诸多问题。传统的 1,2 - 硼酸酯重排反应，虽然能制备这类化合物，但它需要依赖像有机锂试剂这样的强碱，而且得在低温环境下进行，这就好比在苛刻的 “极地条件” 下工作，极大地限制了其实际应用。在过去十年，过渡金属催化反应为这个领域带来了新的活力，比如烯烃的硼氢化反应、炔烃的硼氢化反应以及烯基硼酸酯的氢芳基化反应等。但即便如此，在合成苄基硼酸酯时，使用芳基亲核试剂（如易于操作且稳定的芳基硼化合物）的研究却少之又少。尽管芳基硼化合物比芳基卤化物价格高一些，可它在某些反应中展现出的高反应活性和效率，让其在合成领域有着不可忽视的价值。所以，开发过渡金属催化的芳基硼化合物反应，为合成苄基硼酸酯提供了一条充满希望的新途径。

正是在这样的背景下，安徽师范大学的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于镍催化芳基硼酸与 α- 碘代硼酸酯的 C (sp²)?C(sp³) Suzuki 型交叉偶联反应的研究。研究结果令人振奋，他们成功开发出一种温和且高效的方法，能合成多种苄基硼酸酯。该反应操作简便，底物适用范围广，对各种官能团的耐受性也很好。而且，通过克级反应和多样化的衍生转化，充分展示了这种方法的实用性。同时，初步的对映选择性反应研究也展现出良好的立体选择性。这一研究成果发表在《Communications Chemistry》上，为有机合成领域带来了新的突破。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是反应条件优化技术，通过系统地改变反应中的催化剂、配体、碱和溶剂等条件，筛选出最佳反应组合；其次是底物拓展技术，考察不同结构的 α- 碘代烷基硼酸酯和芳基硼酸在该反应中的适用性；还有机理研究技术，利用自由基捕获实验、自由基时钟实验等手段探究反应机理；最后是对映选择性反应研究技术，尝试不同的配体来探索反应的对映选择性。

下面来详细看看研究结果：

• 反应设计与优化：研究人员以 2-(1 - 碘乙基)-4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧杂硼烷（1a）和萘 - 2 - 基硼酸（2a）的偶联反应为起点。经过一系列优化，发现当使用 NiCl₂•DME（10 mol%）、L1（15 mol%）、K₃PO₄ ，并以 DME 为溶剂，在 60°C 反应 16 小时时，能以 97% 的产率得到目标苄基 - Bpin 产物 3。研究还发现，配体对反应效率影响很大，含吸电子基团的联吡啶型配体效果较好，而含供电子基团的配体则会降低反应效率。不同的卤代底物中，溴代底物 1b 反应产率为 61%，氯代底物 1c 则无反应活性。在考察的多种碱中，K₂CO₃作碱时产率为 73%，其他碱效果不佳。此外，DME 是最佳反应溶剂，筛选的其他镍催化剂活性均不如 NiCl₂?DME。而且，对照实验表明镍催化剂、配体和碱在反应中都不可或缺。
• 底物范围：确定最佳反应条件后，研究人员探索了底物范围。对于 α- 碘代烷基硼酸酯，多种烷基取代的底物都能与硼酸 2a 高效偶联，位阻较大的 α- 支链衍生物和各种环状底物也能顺利反应，并且反应对多种官能团如醚、酯、腈和氟化物等都有较好的耐受性。在研究芳基硼酸的适用性时，发现无论是含有供电子基团还是吸电子基团的芳基硼酸，在对位和间位取代时都能有效反应，得到中等到较高产率的产物。一些具有合成价值的官能团，如甲硫基、甲氧基、三甲基硅基等都能兼容该反应。共轭芳基硼酸和杂环芳基硼酸也能作为底物反应，不过吡啶衍生的底物无法得到目标产物。此外，研究人员还考察了伯 α- 碘代硼酸酯与（杂）芳基硼酸的镍催化同系化反应，结果表明该反应对多种芳基硼酸兼容性良好，能得到中等到良好产率的同系化产物。
• 机理研究：为了探究反应机理，研究人员进行了克级反应，发现伯和仲 α- 碘代硼酸酯在 10 mmol 规模下都能与 2a 高效反应，证明了反应的可扩展性。对比不同芳基硼衍生物的反应发现，位阻大的 Bpin 基团反应效果不好，位阻小的硼酸酯虽能反应但产率低。自由基捕获 / 时钟实验表明，α- 硼基碳自由基可能参与了反应。但当使用含有季碳中心的 α- 碘代硼酸酯时，得到的是萘 - 2 - 基硼酸与频哪醇反应生成的芳基硼酸酯 71，而非预期产物 70；使用 α- 碘代偕二 - Bpin 底物 1u 时，只得到单 - Bpin 产物 48，可能是由于碱促进的脱硼反应导致。
• 对映选择性反应初步结果：研究人员尝试拓宽该反应在不对称合成中的应用，进行了对映选择性反应的初步研究。使用含吸电子基团的吡啶 - 恶唑啉型配体 L12 和 L13 时，能得到高产率的产物 27，但对映选择性较低。令人欣喜的是，使用 Ni/L14 和 Ni/L15 催化体系时，对映体过量值超过 80%，这为进一步开发此类不对称反应提供了动力。
• 合成应用：为展示反应的实用性，研究人员对产物 3 进行了一系列衍生化反应。通过 Zweifel 烯化反应，以中等产率得到末端烯烃 72；利用 Zhan 团队开发的 α- 去质子化和苄基硼酸酯官能化方法，以良好产率得到叔苄基硼酸酯 73；分别采用 Aggarwal 的无过渡金属偶联法和 Suzuki-Miyaura 钯催化法进行芳基化反应，得到产物 74 和 75，产率分别为 48% 和 68%；通过铜催化的 Chan-Lam 偶联反应，以高产率得到胺化产物 76；在温和氧化条件下，产物 3 能高效转化为醇 77，产率较高。

综合来看，这项研究成功开发了镍催化芳基硼酸与 α- 碘代硼酸酯的 C (sp²)?C(sp³) Suzuki 型交叉偶联反应，为合成苄基硼酸酯提供了一种温和、高效且实用的新方法。其良好的底物兼容性和官能团耐受性，为有机合成领域提供了更多的可能性。同时，对映选择性反应的初步成果也为后续进一步开发不对称合成方法奠定了基础。未来，研究人员还将深入探索反应的机理细节，以及进一步优化对映选择性反应，有望为有机合成带来更多的惊喜和突破。