揭秘 SIFI 在综合应激反应中作用的分子机制：开启细胞稳态调控新认知

慢性应激反应激活会损害细胞存活并引发退行性疾病。研究人员结合冷冻电镜、AlphaFold 建模和生化分析，对综合应激反应沉默的结构和机制展开研究，发现 E3 泛素连接酶 SIFI 的作用机制，为理解细胞稳态调控提供依据。

　　

慢性应激反应的持续激活会损害细胞的存活能力，进而引发严重的退行性疾病^1-3。生物体为了维持细胞内环境的稳定，会启用一些沉默因子，比如 E3 泛素连接酶 SIFI（Silencing Factor I），它能够终止应激反应信号传导⁴。然而，沉默因子如何在细胞层面感知应激，并及时使应激反应失活，这一机制尚不明确。在本研究中，科研人员通过对内源性 SIFI 进行冷冻电镜（Cryo-electron Microscopy）观察，结合 AlphaFold 建模技术与生化分析方法，揭示了综合应激反应（Integrated Stress Response）沉默的结构基础和作用机制。

SIFI 可借助其易于接近的支架结构内的柔性结构域，识别应激指标和应激反应相关成分。随后，在空间受限的独立延伸模块上，构建具有连接特异性的泛素链。通过一个类泛素结构域进行泛素转移，将多样的底物修饰与连接特异性泛素聚合物的形成关联起来。由此可见，应激反应的沉默利用了一种催化机制，这种机制能够处理多种不同的蛋白质，使得单一的酶就可以监测并在必要时调节复杂的细胞状态。