首次发现！与丁丙诺啡治疗反应相关的全基因组显著变异

丁丙诺啡（buprenorphine）用于治疗阿片类物质使用障碍（OUD）时，患者反应存在差异且缺乏预测指标。研究人员开展多血统全基因组关联荟萃分析，发现与治疗反应相关的基因位点 rs149319538，这为精准治疗 OUD 奠定基础。

　　在当今社会，阿片类物质使用障碍（OUD）已成为一个严峻的公共健康问题。2022 年，美国有超过六百万 12 岁及以上的人被诊断患有 OUD，2023 年因阿片类药物过量导致约 81,083 人死亡。丁丙诺啡作为一种 μ- 阿片部分激动剂，在治疗 OUD 方面应用越来越广泛，但患者对其治疗反应差异很大，而且目前很少有临床预测指标，基因层面的预测指标更是空白。这就好比医生在治疗 OUD 患者时，手中缺乏有效的 “导航图”，难以精准用药。为了解决这一难题，来自美国退伍军人事务部（VA）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。他们整合了两个队列的数据，一个是来自 VA 百万退伍军人计划（MVP）中接受丁丙诺啡治疗的 OUD 退伍军人队列（751 名非洲裔血统 [AFR] 和 3643 名欧洲裔血统 [EUR]），另一个是丁丙诺啡缓释剂临床试验队列（104 名 AFR 和 192 名 EUR） 。对这些样本进行基因分型、基因填补后，在不同血统组内进行全基因组关联研究（GWAS），并开展跨血统、跨队列的固定效应 GWAS 荟萃分析。同时，还进行了人口统计学和临床特征与治疗反应的关联分析，以及多种后续分析。

下面来看看具体的研究结果。

1. 人口统计学和临床因素：在 MVP 和 Indivior 样本中，调整其他特征后，人口统计学因素与丁丙诺啡治疗反应无显著关联。在 MVP 样本中，较高的每日最大丁丙诺啡剂量与治疗反应降低相关（aOR [95% 置信区间 (CI)] = 0.99 [0.98 - 0.995]，p = 0.003），而慢性疼痛的存在与治疗反应增加有关（aOR [95% CI = 1.16 [1.01 - 1.33]，p = 0.03）。在 Indivior 样本的调整模型中，无显著关联。
2. GWAS：MVP 和 Indivior 队列的跨血统荟萃分析发现两个全基因组显著（GWS）单核苷酸多态性（SNP）——rs149319538（主要 SNP）和 rs113613122，位于 2 号染色体上的一个位点。精细定位显示它们在因果变异的可信集中。通过 FUMA 分析，GWS 主要 SNP 基于神经祖细胞和左脑室细胞的 3D 染色质相互作用数据映射到 SLC39A10 基因，该基因编码锌转运蛋白。此外，还有 223 个 SNP 存在提示性关联（p < 1×10??），对应 15 个独立位点。MVP 队列中 AFR 参与者的 GWAS 未发现 GWS 位点，EUR 参与者发现一个 GWS 位点，Indivior 样本中各 GIA 组及跨血统 GWAS 荟萃分析均未发现 GWS 位点。
3. PheWAS：对 rs149319538 进行 PheWAS 分析，发现其与心血管疾病、疼痛相关疾病、炎症标志物等多种表型显著相关，还与脑影像衍生的表型有关，如钩束（uncinate fasciculus）的白质完整性更高。在耶鲁 - 宾夕法尼亚队列中基于多基因评分（PGS）的 PheWAS 分析，在多重检验校正后无显著关联。

综合来看，研究人员通过这项大规模、多血统的 GWAS 研究，首次发现了与丁丙诺啡治疗反应相关的 GWS SNP——rs149319538，该 SNP 映射到 SLC39A10 基因，可能通过影响锌转运影响丁丙诺啡疗效。同时，研究还发现慢性疼痛和每日最大剂量等临床因素与治疗反应有关。这些发现为理解丁丙诺啡治疗 OUD 的遗传和临床机制提供了重要依据，有助于未来开发个性化的治疗策略，就像为 OUD 的精准治疗点亮了一盏明灯。但研究也存在一些局限性，如尿液药物筛查（UDS）的频率和时间不一致、无法评估治疗保留率和依从性等，未来还需要进一步研究来完善相关成果。