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帕金森病（PD）是常见神经退行性疾病，治疗手段有限。研究人员开展 “帕金森病中犬尿氨酸通路（KP）外周和中枢调节异常的性别差异” 研究，发现 PD 患者 KP 代谢物变化及性别差异，或为 PD 防治带来新方向。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）作为全球第二大常见的年龄相关性神经退行性疾病，正以惊人的速度在人群中蔓延。从 1990 年的约 250 万例，到 2019 年激增至超过 850 万例，且增长势头不减，这给患者、家属以及整个医疗系统带来了沉重的负担。目前，针对 PD 的治疗手段十分有限，尚无能够有效延缓或阻止疾病进展的药物。在临床上，PD 不仅表现为运动症状，如运动迟缓、震颤等，还伴有多种非运动症状，严重影响患者的生活质量。其发病机制也极为复杂，涉及线粒体功能障碍、氧化应激、铁代谢失衡等多个方面，而犬尿氨酸通路（kynurenine pathway，KP）的异常也逐渐受到关注。
为了深入探究 KP 在 PD 中的作用以及性别差异对其的影响，来自美国宾夕法尼亚州立大学米尔顿?S?赫尔希医学中心等多个研究机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为我们理解 PD 的发病机制和治疗提供了新的视角。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是选取多中心 BioFIND 研究中临床特征明确的 PD 患者和对照个体，采集其血浆和脑脊液样本；二是采用超高效液相色谱 - 串联质谱技术对样本中的 KP 相关代谢物进行定量分析；三是运用主成分分析（principal components analysis，PCA）等统计方法分析数据，探究 KP 代谢物与临床特征的关系。
研究结果
- 犬尿氨酸代谢物浓度的组间差异：研究人员通过单因素协方差分析（one-way ANCOVA）比较了 PD 组和对照组中 KP 相关标记物的浓度和比值。结果显示，PD 组血浆和脑脊液中的神经毒性物质 3 - 羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3HK）浓度显著升高，脑脊液中的喹啉酸（quinolinic acid，QUIN）浓度也升高；而神经保护性物质犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）和吡啶甲酸（picolinic acid，PIC）浓度则降低。同时，PD 组中神经毒性与神经保护性 KP 代谢物的比值更高，这些差异表明 PD 患者体内 KP 处于神经毒性激活状态。
- KP 代谢物的性别差异：通过双因素协方差分析（two-way ANCOVA），研究人员发现 10 种 KP 相关标记物存在性别差异，且女性 PD 患者中 KP 的失调更为明显。例如，血浆 5 - 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5HT）、血浆 3HK、脑脊液 3HK 以及血浆 3HK/KYNA 比值等标记物在性别和 PD 诊断之间存在显著的交互作用。
- PC2，PD 中 KP 失调的性别相关特征：运用 PCA 分析，研究人员发现 10 种与性别相关的标记物可浓缩为一个主成分 PC2。PC2 分数在女性 PD 患者中显著高于其他亚组，且与年龄无关。PC2 分数较高反映了 KP 失调的综合特征，即血浆和 / 或脑脊液中神经保护性犬尿氨酸和 5HT 水平较低，而神经毒性犬尿氨酸水平较高。通过 k - 均值聚类分析，研究人员发现高 PC2 分数的 PD 患者群 UPDRS I 和 II 评分显著更高，症状更严重。
- 血浆 - 脑脊液相关性：研究人员对血浆和脑脊液中的标记物进行皮尔逊相关性分析（Pearson’s correlations），发现 QUIN、PIC、KYN 等标记物在血浆和脑脊液之间具有较强的相关性，这表明在无法获取脑脊液时，血浆可作为评估 KP 通路失调的生物标志物。
研究结论与讨论
该研究不仅验证了先前关于 PD 患者外周和中枢 KP 代谢物水平异常及其与症状严重程度关联的发现，还首次揭示了 PD 中 KP 失调存在性别差异。女性 PD 患者似乎更容易出现外周和中枢神经毒性，且神经保护性 KP 代谢物水平较低。这一发现为理解 PD 的病因和进展中的性别差异提供了新的线索，可能会对 PD 的预防、预后和治疗产生重要影响。例如，未来或许可以根据性别差异制定更具针对性的治疗方案。
然而，该研究也存在一定的局限性。研究采用的是横断面设计，无法推断临床关联的因果关系；BioFIND 研究的严格入选标准使得研究对象临床同质性较高，可能无法完全代表典型临床环境中的患者群体。尽管如此，考虑到研究在不同队列、分析平台和 PD 药物状态下的可重复性，研究结果仍具有重要意义。未来的研究需要进一步探究影响 KP 通路活性的潜在因素，如细胞因子、性激素、酶活性等，以确定合适的治疗靶点，为 PD 的治疗开辟新的道路。
