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在晚期肝细胞癌（HCC）治疗中，免疫联合疗法虽有疗效，但贝伐单抗的不良反应影响用药。研究人员开展回顾性分析，评估降低贝伐单抗剂量强度的影响。结果显示其对无进展生存期和总生存期无显著影响。这为临床用药提供新依据。
在医学领域，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）一直是个棘手的难题。近年来，免疫联合疗法为晚期 HCC 患者带来了新希望，其中阿替利珠单抗（atezolizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）联合（A/B）治疗方案成为新的标准疗法。然而，在实际应用中，贝伐单抗却带来了不小的麻烦。IMBrave 150 研究显示，不少患者因贝伐单抗的显著不良反应，不得不中断或停止用药，这不仅影响了患者的治疗体验，更让医生们陷入两难：继续使用，不良反应难以承受；减少剂量，又担心影响治疗效果。在这样的背景下，为了探寻降低贝伐单抗剂量强度对患者临床结局的影响，来自法国、意大利和英国多个研究中心的研究人员开展了一项重要研究。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上，为 HCC 的治疗提供了关键的参考依据。
研究人员采用多中心回顾性队列研究方法。研究样本来自法国的 Avicenne 医院（n=154）、Pitie Salpetriere 医院（n=107），意大利的佛罗伦萨（n=41）以及英国（n=52）的连续患者，这些患者均为不可切除的 HCC 患者。所有患者都经过组织学或放射学诊断，符合欧洲肝脏研究协会（EASL）或美国肝脏病研究协会（AASLD）的标准，并在当地多学科会议讨论后被认为适合接受 A/B 治疗方案。同时，排除了接受过先前系统癌症治疗的患者。
在研究过程中，研究人员收集了患者的基线人口统计学和临床参数，包括潜在的肝脏疾病病因、Child - Pugh 分级、巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG - PS）等。定义总生存期（Overall Survival，OS）为从首次给药到死亡或最后随访日期的时间（以月为单位），无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）为从首次给药到影像学显示疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间。治疗反应根据 RECIST 标准 v1.1 在 CT 或 MRI 上每 9 - 12 周进行评估。此外，还对贝伐单抗的治疗相关不良事件（treatment - related adverse events，trAEs）进行了定义和分级。同时，研究人员引入了计划总剂量强度（Planned total dose intensity，PTDI）、实际总剂量强度（Actual total dose intensity，ATDI）和相对总剂量强度（Relative Total Dose Intensity，RTDI）的概念，用于精确衡量贝伐单抗的给药情况。
为了减少不朽时间偏倚（immortal time bias），研究人员对接受 A/B 治疗≥3 个月的患者进行了里程碑分析，将患者分为接受 100% RTDI 和低于 100% RTDI 两组进行比较。在基线特征方面，多数患者患有 Child - Pugh A 级肝硬化（83.6%），且继发于病毒性肝炎（51.6%），更多 BCLC B/C 期疾病患者接受了 100% RTDI（p=0.02），其他基线特征无显著差异。
在疗效分析上，截至 2023 年 12 月数据截止时，中位随访时间为 14.7 个月。整个研究人群的 PFS 为 12.2 个月（95% CI：9.1 - 15.5），OS 为 23.5 个月（95% CI：17.2 - 29.9）。研究发现，接受贝伐单抗 RTDI < 100% 的患者与接受 100% RTDI 的患者相比，PFS（14.8 个月 vs. 11.2 个月，p=0.5）和 OS（26.8 个月 vs. 20.4 个月，p=0.1）均无显著差异。进一步分析发现，即使贝伐单抗剂量低于 75%，对生存结局也没有影响。在多变量分析中，考虑到已知影响联合免疫治疗结局的因素后，贝伐单抗的 RTDI 仍不能预测 PFS 和 OS 结局。在倾向得分匹配组的敏感性分析中，也未发现贝伐单抗 RTDI 对 PFS 和 OS 有显著影响。
安全性方面，整个治疗队列中，全剂量组 70.7% 的患者和降低剂量组 84.6% 的患者发生了任何级别的 trAE。接受 100% RTDI 贝伐单抗的患者中，26 例（15.5%）发生了 3/4 级 trAE，而接受降低剂量强度的患者中，16 例（30.7%）发生了 3/4 级毒性，但两组均未记录到 5 级 trAE。常见的与贝伐单抗相关的 trAE 包括疲劳、高血压、出血和蛋白尿等，这些不良反应会导致贝伐单抗的中断或停药。
研究结论表明，降低贝伐单抗的剂量强度对不可切除 HCC 患者的 PFS 和 OS 没有负面影响。这一发现与之前 IMBrave 150 和 GO30140 研究的亚组分析结果一致，但该研究更全面地考虑了剂量强度对治疗结局的影响，包括剂量延迟、减少和遗漏等情况，并且考虑了所有导致贝伐单抗中断的原因，而不仅仅是 trAE。这一研究结果为临床医生提供了重要的参考，意味着在保证治疗效果的前提下，可以适当降低贝伐单抗的剂量强度，从而减轻患者的经济负担和不良反应，为 HCC 的治疗开辟了新的思路。同时，研究也指出，剂量问题不仅局限于贝伐单抗，免疫治疗同样存在，未来需要进一步开展前瞻性研究，探索更合适的给药方案。但该研究也存在局限性，如属于非随机、探索性研究，样本量较小等，未来仍需更多研究进行验证。
