编辑推荐：
2 型糖尿病（T2D）危害严重，亟需有效治疗手段。研究人员以 KKAy 小鼠为对象，评估獐牙菜苦苷（ST）及其代谢物 (R)- 龙胆二醇（GTR）和 (S)- 龙胆二醇（GTS）的抗糖尿病活性。结果发现 GTR 效果显著，该研究为开发抗糖尿病新药提供新思路。
在全球范围内，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2D）的发病率如同失控的列车，一路飙升，已然成为威胁人类健康的重大全球性难题。据国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病地图集（第 10 版）显示，全球 20 - 79 岁的人群中，竟有 5.37 亿人饱受 T2D 的折磨，而且从 2000 年到 2019 年，因糖尿病导致的全球死亡人数激增了 70% 。T2D 的特征是血糖水平异常升高，这是由于胰腺胰岛素分泌不响应以及胰岛素活性出现问题所导致的。肥胖、营养不均衡以及久坐不动的生活方式，更是让 T2D 在儿童和成人中的发病率不断攀升。不仅如此，T2D 还会引发一系列令人头疼的并发症，像视网膜病变、肾病、心血管疾病以及足部问题等。面对如此严峻的形势，寻找有效的治疗方法和潜在的生物标志物迫在眉睫。
在这样的背景下，黑龙江中医药大学的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在獐牙菜苦苷（Swertiamarin，ST）及其代谢物 (R)- 龙胆二醇（(R)-Gentiandiol，GTR）和 (S)- 龙胆二醇（(S)-Gentiandiol，GTS）上，试图探究它们对 T2D 的治疗效果。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为糖尿病的治疗带来了新的曙光。
研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，采用非靶向代谢组学技术，全面分析小鼠血清中的代谢物变化；借助超高效液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱（UPLC - Q/TOF - MS），精准检测代谢物；通过生化分析，测定血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）等指标；利用组织病理学检查，观察肾脏和胰腺的病理变化 。研究中使用的动物模型为雄性 KKAy 小鼠和雄性 C57BL/6J 小鼠，其中 KKAy 小鼠通过高脂饮食（HFD）诱导为 T2D 模型。
研究结果如下：
- 生理生化指标分析：研究人员成功构建了 T2D 小鼠模型，该模型组小鼠的体重（BW）、空腹血糖（FBG）水平显著高于对照组，血清 TC、TG 和 LDL - C 含量大幅增加，而 HDL - C 含量明显降低。经过 7 天的治疗，ST、GTRH（GTR 高剂量组）、GTRM（GTR 中剂量组）、GTRL（GTR 低剂量组）和 GTS 处理后，KKAy 小鼠的血清 FBG、TC、TG、HDL - C 和 LDL - C 水平均有不同程度的改善。其中，GTR 的治疗效果比 ST 更为显著，且高剂量的 GTRH 效果优于 GTRM 和 GTRL，而 GTS 则未见明显改善12。
- 肾脏和胰腺的组织病理学分析：通过光学显微镜观察发现，对照组的肾脏和胰腺组织结构完好正常。模型组的肾小管出现嗜碱性改变，部分坏死，胰岛萎缩，边界模糊，β 细胞广泛变性。而在治疗组中，GTRH 组的肾脏和胰腺组织结构基本恢复正常，GTRM 和 GTRL 组也有一定程度的改善，但 GTS 组与模型组相似，改善不明显。由于 GTRH 组在生理生化实验中表现出色，因此后续的非靶向代谢组学分析仅选取了 GTRH 组34。
- 血清代谢物的多元统计分析：对血清样本进行离子化和数据分析后，发现模型组和对照组之间的代谢谱存在显著差异，这表明正常小鼠和 KKAy 小鼠之间存在差异代谢物。同时，通过置换检验验证了分析模型的可行性，相关参数 R2和 Q2也显示模型较为可靠56。
- 血清生物标志物的筛选与鉴定：基于 OPLS - DA 分析，研究人员初步筛选出 15 种潜在的生物标志物，包括氨基酸、碳水化合物、脂肪酸、甘油磷脂和核苷酸等。这些生物标志物的 AUC 值均大于 0.65，表明它们具有较强的预测 T2D 的能力。与对照组相比，模型组中有 11 种生物标志物上调，4 种下调78。
- ST、GTR 和 GTS 对生物标志物的调节作用：PCA 得分图显示，各治疗组与对照组之间存在差异，其中 GTR 对代谢紊乱的调节效果优于 ST 和 GTS。通过对 10 种血清生物标志物的层次聚类热图分析发现，GTR 组中有 8 种生物标志物下调，2 种上调，且 GTR 对生物标志物的调节效果比 ST 更显著910。
- 代谢途径分析：经代谢途径分析发现，潜在的血清生物标志物主要与乙醛酸和二羧酸代谢、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢、谷胱甘肽代谢、柠檬酸循环（TCA 循环）、半乳糖代谢、初级胆汁酸生物合成、嘌呤代谢以及甘油磷脂代谢等途径相关。其中，甘氨酸参与的甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢是 GTR 调节 T2D 的主要途径1112。
研究结论表明，研究人员首次运用非靶向血清代谢方法，成功鉴定出与 GTR 抗糖尿病功效相关的生物标志物，并深入分析了解释了相关代谢途径。GTR 对 KKAy 小鼠的 T2D 有显著的改善作用，它能够调节 10 种生物标志物，尤其是甘氨酸，进而调控 8 条代谢途径。这一研究成果揭示了 GTR 调节 T2D 的机制，充分显示出 GTR 作为治疗 T2D 有效药物的巨大潜力，为开发新型抗糖尿病药物提供了全新的思路和方向，有望在未来为广大糖尿病患者带来新的希望。
