编辑推荐：
在临床中，人类卵巢发育相关遗传机制若遭破坏，会引发原发性卵巢功能不全（POI）等病症。为深入探究，研究人员结合多种技术，对胎儿卵巢发育进行研究。结果揭示其解剖与转录组变化，明确新通路等。这为理解卵巢发育及相关疾病提供依据。
在生命的奇妙旅程中，人类卵巢的发育宛如一部神秘的史诗。从胚胎时期开始，卵巢的发育就受到多种复杂遗传机制的精细调控。一旦这些机制出现偏差，一系列临床问题便会接踵而至，原发性卵巢功能不全（Primary Ovarian Insufficiency，POI）和性别发育差异（Differences of Sex Development，DSD）等病症给患者的生活带来极大困扰。POI 影响着约 1% 的女性，不仅导致不孕不育，还需要患者进行终身激素替代治疗，同时引发心血管和骨骼健康等问题。尽管下一代测序技术提高了生殖疾病的遗传诊断率，但仍有大部分病因不明。因此，深入了解卵巢发育的遗传机制，对于临床管理和生殖咨询的个性化至关重要，也为开发新型生育保存技术带来希望。
为了揭开人类卵巢发育的神秘面纱，来自伦敦大学学院（University College London）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项综合研究，旨在剖析人类胎儿卵巢在关键发育阶段的解剖结构和转录组景观变化，为理解卵巢发育异常相关疾病提供关键线索。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为该领域的研究开辟了新的道路。
研究人员运用了多种前沿技术方法。在样本采集方面，从人类发育生物学资源库（Human Developmental Biology Resource，HDBR）获取人类胚胎和胎儿样本，并经过严格的伦理审批流程。通过微焦点计算机断层扫描（micro-CT）对胎儿卵巢进行成像，从而获取其形态和位置变化信息。同时，结合单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）和批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）技术，对不同发育阶段的卵巢、睾丸及对照组织进行分析，以探究基因表达变化。
在研究结果部分，首先是卵巢形态变化。研究发现，在胎儿发育过程中，卵巢经历了显著的形态变化。从卡内基阶段（Carnegie Stage，CS）22/23（8 周胎龄）到 20 周胎龄，卵巢重量和长度明显增加，尤其在 17 周胎龄后更为显著。通过 micro-CT 成像显示，卵巢在腹腔内发生前外侧迁移，到 20 周胎龄时，已具备与成年卵巢相似的解剖特征，拥有清晰的血液供应并与输卵管伞部紧密相邻。
其次是转录组差异。通过 bulk RNA-seq 分析，研究人员发现随着年龄增长，胎儿卵巢和睾丸的转录组差异逐渐增大。在基因表达谱上，卵巢和睾丸样本根据发育阶段和组织类型明显聚类。卵巢特异性基因富集分析表明，其与减数分裂、配子发生、神经活性信号传导、类固醇激素代谢等过程密切相关。
再者，结合 bulk RNA-seq 和 snRNA-seq 技术，研究人员深入到细胞层面。他们发现了一些此前未被描述的卵巢发育相关基因，如 CRYM 在颗粒前体细胞中高表达，CYP19A1 除了在颗粒细胞表达外，还在卵原细胞中表达。同时，还发现了一些与线粒体代谢相关的基因在发育中的生殖细胞中高表达，暗示其在细胞增殖中的作用。此外，MAGE 基因家族在胎儿卵巢生殖细胞发育中可能具有未被探索的功能。
然后是转录因子分析。研究人员对转录因子（Transcription Factor，TF）进行分析，发现发育中的卵巢相对于睾丸和对照组织，在大部分发育阶段都富集了 TF。通过进一步研究，确定了卵巢特异性的转录调控网络，其中包含多个已知和未知功能的 TF，它们在卵巢发育的不同阶段发挥着重要作用。
在核受体方面，研究人员系统分析了 48 种已知人类核受体（Nuclear Receptor，NR）的差异表达情况。发现一些具有已知性腺作用的 NR，如 ESR1、ESR2 和 NR6A1 呈现性腺特异性表达；同时也发现了一些在卵巢发育中作用尚不明确的 NR，如 NR1H4、PPARG 等，它们在特定细胞群体中表达，暗示着潜在的功能。
此外，研究人员还发现胎儿卵巢中存在复杂的神经内分泌信号传导。与神经递质信号传导、神经内分泌网络和神经发育相关的基因在卵巢中高度表达，且在某些时间点更为显著，如 9/10 周胎龄时。这表明在胎儿卵巢发育早期，就存在复杂的神经内分泌程序，可能对卵巢功能的建立至关重要。
最后，在减数分裂相关基因研究中，研究人员通过分析减数分裂阶段卵巢与睾丸以及不同发育阶段卵巢之间的差异表达基因，结合基因富集分析，确定了与减数分裂相关的基因集。通过与 POI 相关基因面板（PanelApp POI panel）对比，发现许多 POI 相关基因具有减数分裂功能。同时，研究还鉴定出 33 个新的减数分裂候选基因，这些基因在减数分裂时表达增加，并定位于减数分裂生殖细胞簇中。
在研究结论与讨论部分，研究人员通过多组学和成像技术，全面描绘了人类胎儿卵巢在关键发育阶段的解剖和分子景观。卵巢发育并非是睾丸发育抑制后的 “默认” 过程，而是有着独特且复杂的调控机制。研究揭示的减数分裂相关基因网络、神经内分泌信号传导、线粒体途径和能量代谢等方面的特征，不仅为理解卵巢发育的基本过程提供了新的视角，也为研究卵巢功能不全等相关疾病的发病机制提供了重要线索。然而，该研究也存在一定的局限性，如 snRNA-seq 样本数量相对较少等。但总体而言，这项研究为未来深入探索卵巢发育的奥秘、开发针对卵巢疾病的新疗法奠定了坚实基础，在生殖医学领域具有重要的意义 。
