新冠后综合征遗传密码初探索：全基因组关联研究揭示潜在遗传关联

新冠后综合征（PCS）仍是全球重大健康负担，为探寻其潜在遗传修饰因素，研究人员对 2247 名参与者开展全基因组关联研究（GWAS）。发现多个 SNP 与 PCS 严重程度有关，这为深入了解 PCS 遗传背景提供依据。

　　2019 年末，新冠疫情在全球爆发，给人类健康带来了巨大挑战。新冠病毒（SARS-CoV-2）感染不仅会引发急性症状，部分患者在感染 12 周或更久后，若排除其他病因，会被诊断为新冠后综合征（Post-COVID Syndrome，PCS），也就是常说的 “长新冠” 。尽管新冠疫情的直接威胁在 2025 年已大幅减弱，但 PCS 的存在仍给全球公共卫生带来沉重负担。因为新冠康复往往较为缓慢，而且患者出现慢性症状的风险较高。

PCS 的病程受多种因素影响，其中遗传因素可能在其中起着关键作用。然而，此前对 PCS 遗传基础的研究相对较少。为了深入探究 PCS 的遗传奥秘，来自德国多所研究机构（如基尔大学、歌德大学法兰克福分校、维尔茨堡大学等）的研究人员开展了一项重要研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了探究 PCS 的遗传修饰因素，进行了一项病例对照类型的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS） 。他们选取了德国前瞻性、多中心、基于人群的队列研究 COVIDOM 中的 2247 名参与者。这些参与者在 PCR 检测确认感染 SARS-CoV-2 六个月或更久后被招募。研究人员采用了以下关键技术方法：

1. 数据收集与表型定义：通过在线问卷调查收集参与者社会人口学数据和感染急性期信息，在研究站点进行多领域检查。基于 12 种临床症状复合体开发 PCS 评分，并根据评分中位数将参与者分为两个 PCS 严重程度组，同时对另外两个 PCS 子评分也采用相同方法。
2. 基因检测相关操作：分别对基尔和维尔茨堡 / 柏林的参与者进行 DNA 提取、SNP 基因分型和质量控制，使用 Illumina 的 Global Screening Array-24 Multi Disease（GSA）Version 3.0 进行基因分型。用 IMPUTE2 软件基于 1000 Genomes phase 3 参考数据集进行缺失 SNP 插补。
3. 统计分析：运用逻辑回归模型分析 SNP 图谱和二分表型，将年龄、性别等多种因素作为协变量。通过计算基因组膨胀因子（λ_G）评估遗传分层情况，设定 p 值阈值筛选有意义的关联信号。同时构建多基因评分评估 PCS 的多基因背景。

研究结果如下：

1. 数据质量控制与队列特征：经过质量控制和筛选，基尔和维尔茨堡 / 柏林的参与者分别有 5954344 个和 5792334 个 SNP 基因型数据可供分析。参与研究的 2247 名 COVIDOM 参与者平均年龄 45.8 岁，女性占比 56.0%，平均 BMI 为 26.8kg/m² ，51.15% 为吸烟者，6.2% 因急性重症 COVID-19 住院。
2. GWAS 分析结果
   • 原始 PCS 评分：在原始 PCS 评分的 GWAS 分析中，当将 p 值阈值设为 10^-5时，9 个位点显示出与二分原始 PCS 评分的潜在关联。其中，SNP rs10893121（p=2.5×10^-6）与原始 PCS 评分关联最显著，位于嗅觉受体基因区域，其次要等位基因使患更严重 PCS 的风险增加约 50%（OR=1.49）。
   • 急性 COVID-19 严重程度特异性 PCS 评分（PCS-S）：对于 PCS-S 评分，SNP rs9792535（p=6.6×10^-8）与二分后的评分关联最显著，其次要等位基因使患更严重急性疾病特异性 PCS 亚型的风险增加 3.5 倍。该 SNP 所在区域包含 NEK6、PSMB7 和 ADGRD2 等基因。
   • 个体恢复力特异性 PCS 评分（PCS-R）：在 PCS-R 评分的分析中，8 个位点的 SNP 与二分表型的关联达到 p<10^-5 。这些位点周围区域的基因包括 SLC7A2、PDGFRL 等，它们可能在巨噬细胞激活等过程中发挥作用。
   
   
3. 组合分析结果：在对先前研究确定的 118 个 SNP 基因型组合（“疾病特征”）的组合分析中，只有疾病特征 12 与原始 PCS 评分在 Bonferroni 校正后仍显著相关（p<0.01）。当将个体恢复力和急性 COVID-19 严重程度作为结果测量时，只有疾病特征 110 与个体恢复力在 Bonferroni 校正后仍显著相关（p<0.01）。

研究结论和讨论部分指出，虽然研究中观察到的基因型 - 表型关联一般不太强，没有达到全基因组显著性水平（5×10^-8），但研究揭示了人类基因组中多个位点的遗传变异与 PCS 严重程度潜在相关。例如，嗅觉受体基因区域的变异可能是长期嗅觉障碍的遗传原因，还有些变异指向了细胞病毒抑制（CHD6）、巨噬细胞激活（SLC7A2）和病毒颗粒释放（ARHGAP44）等与 PCS 的关联。这一研究结果为进一步了解 PCS 的遗传背景提供了重要线索，也为未来相关研究指明了方向。尽管该研究存在样本量有限等局限性，但仍然具有重要的科学价值，为后续深入研究 PCS 的发病机制和精准治疗奠定了基础。