揭秘 miR-200b3p 调控 FOSL2 抑制子宫内膜癌发展机制：开启癌症治疗新希望

子宫内膜癌（EC）死亡率攀升，其发病机制不明。研究人员围绕 miR-200b3p 对 EC 细胞增殖和转移的影响展开研究。结果发现 miR-200b3p 可调控 FOSL2 抑制癌细胞发展，为 EC 治疗提供新方向。

　　在女性生殖系统的疾病中，子宫内膜癌（Endometrial cancer，EC）犹如一颗 “定时炸弹”，威胁着众多女性的健康。它是发生在子宫内膜的恶性肿瘤，其中腺癌最为常见。近年来，全球范围内 EC 的发病率持续上升，早期治疗的患者预后相对较好，可一旦病情发展到晚期或出现复发，患者的生存率便会大幅下降，盆腔和盆腔外转移的 EC 患者 5 年生存率分别仅为 69% 和 17% ，且它还是唯一死亡率不断上升的妇科恶性肿瘤。面对这样严峻的现状，深入探索 EC 发生和发展的机制迫在眉睫。

就在大家为攻克 EC 难题而不懈努力时，一类名为微小核糖核酸（MicroRNAs，miRNAs）的小分子非编码 RNA 进入了研究人员的视野。miRNAs 虽小，却能量巨大，通常由 19 - 24 个核苷酸组成，它们能直接影响细胞内信号通路，间接调控肿瘤相关蛋白的表达，进而在肿瘤发展过程中发挥着抑制或促进的关键作用。众多研究已经证实，不少 miRNAs 与 EC 的发生发展密切相关，其中 miR - 200b 家族更是引人注目，它被发现能通过调节上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）过程影响 EC 细胞的癌进展，而 miR - 200b₃p 作为该家族的一员，也已被证实可抑制多种肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力。

与此同时，FOS 样抗原 2（FOS - like antigen 2，FOSL2）作为激活蛋白 - 1（Activator Protein - 1，AP - 1）转录因子家族的成员，在多种生理和病理过程中都扮演着重要角色，特别是在肿瘤的发展进程中，它能调节 EMT、转移等关键过程。然而，miR - 200b₃p 和 FOSL2 在 EC 发生发展中的具体作用和机制，却如同迷雾一般，尚未被完全揭开。

为了驱散这层迷雾，来自天津第五中心医院的研究人员李洁、何中民、蒋静、王晶和韩哲勇挑重担，开启了这场意义重大的研究之旅。他们聚焦于 miR - 200b₃p 如何通过诱导 AP1 转录家族中 FOSL2 的表达来抑制子宫内膜癌细胞的增殖和转移这一关键问题。最终，他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为 EC 的研究和治疗带来了新的曙光。

研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键技术方法。他们首先获取了多种细胞系，包括人子宫内膜癌细胞系（HEC - 1 - A、RL95 - 2、Ishikawa）和人正常子宫内膜间质细胞系 hEM15A 。接着，通过细胞转染技术，将构建好的 miR - 200b₃p 模拟物（mimic）、抑制剂（inhibit）、针对 FOSL2 的小干扰 RNA（si - FOSL2）、过表达载体（oe - FOSL2）及相应的阴性对照分别导入细胞。之后，利用实时荧光定量 PCR 技术检测相关基因的 mRNA 表达水平，采用蛋白质免疫印迹法（Western blot）测定蛋白表达情况。为了探究细胞的增殖、迁移和侵袭能力，研究人员分别使用了 CCK - 8 法、细胞划痕实验和 Transwell 检测。此外，他们还构建了裸鼠异种移植瘤模型，通过动物实验进一步验证研究结果。

下面来看看具体的研究结果：

1. miR - 200b₃p mimic 和 FOSL2 在 EC 细胞中的表达：与正常子宫内膜细胞相比，EC 细胞系中 miR - 200b₃p 的表达显著下调，其中 HEC - 1 - A 细胞系中表达最低；而 FOSL2 的 mRNA 和蛋白表达水平在 EC 细胞系中则显著升高。通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因实验证实，miR - 200b₃p 与 FOSL2 的 3′ - 非翻译区（3′ - UTR）存在靶向结合位点。过表达 miR - 200b₃p 可使 FOSL2 的表达下调，敲低 miR - 200b₃p 则会导致 FOSL2 表达上调。
2. miR - 200b₃p 对 FOSL2 的调控机制：单独抑制或过表达 FOSL2，以及联合调控 miR - 200b₃p 和 FOSL2 的表达后发现，miR - 200b₃p 能负向调控 FOSL2 的表达。过表达 miR - 200b₃p 时，FOSL2 的表达下降；抑制 miR - 200b₃p 时，FOSL2 的表达上升，且这种调控作用在不同的细胞处理组中均得到了验证。
3. miR - 200b₃p 对子宫内膜癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响：过表达 miR - 200b₃p 可显著抑制子宫内膜癌细胞的增殖活性、迁移速率和侵袭能力，同时上皮标记蛋白 N - cadherin 和 Vimentin 的表达降低，间质标记蛋白 E - cadherin 的表达升高；而过表达 FOSL2 可部分逆转 miR - 200b₃p 对癌细胞的抑制作用。相反，抑制 miR - 200b₃p 会促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭，降低 E - cadherin 的表达，升高 N - cadherin 和 Vimentin 的表达，敲低 FOSL2 则能减弱这种促进作用。
4. FOSL2 下调的抑癌作用：动物实验中，敲低 miR - 200b₃p 的裸鼠肿瘤体积增长明显减缓，肿瘤组织的 HE 染色显示，敲低 FOSL2 的实验组肿瘤细胞坏死程度更严重，这表明 FOSL2 下调具有抑制肿瘤生长的作用。

综合研究结果和讨论部分来看，此次研究意义非凡。研究人员发现 miR - 200b₃p 在 EC 细胞中表达下调，它可通过调节 EMT 过程抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而这一过程与 miR - 200b₃p 靶向负调控 FOSL2 的表达密切相关。动物实验进一步证实，低表达的 FOSL2 能够抑制子宫内膜癌肿瘤的生长。这一研究成果不仅揭示了 EC 发生发展过程中的新机制，更为 EC 的治疗提供了全新的潜在靶点和策略。未来，研究人员还将继续深入探索 miR - 200b₃p 和 FOSL2 在 EC 发生发展中的具体作用机制，以及它们与其他信号通路之间的相互作用，为攻克子宫内膜癌这一难题奠定更坚实的基础，给众多受 EC 困扰的患者带来新的希望。