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本文聚焦肠 - 免疫 - 脑轴（GIB axis），探讨其在神经发育障碍（NDDs）和癫痫中的作用。研究发现肠道微生物群及其免疫反应影响大脑发育，干预 GIB 轴或可治疗相关疾病，为开发新疗法和早期干预提供思路。
背景
神经发育障碍（NDDs）和癫痫综合征是复杂的神经系统疾病，现有疗法多针对症状，未触及根本病因。新兴证据表明，肠道微生物群及其相关免疫反应在影响大脑发育和功能方面有重要作用，改变了 NDDs 以脑为中心的发病范式。
人类肠道微生物组：我们的第二基因组
肠道微生物群是定植于胃肠道（GI）的细菌、古菌、真核生物等的集合。其与宿主共同进化，形成互利关系。菌群平衡（eubiosis）时，微生物群能执行代谢、酶促功能并刺激免疫系统；而菌群失调（dysbiosis）与多种疾病相关，包括免疫、皮肤、心血管和神经系统疾病。
肠道定植：从孕期到婴儿期
从宫内生活开始，多种环境因素影响微生物发育，如母亲生活方式、抗生素暴露和感染等。孕期母亲不健康饮食会影响婴儿日后患病风险，且随着孕期进展，母亲肠道微生物群会发生变化，部分菌群会在婴儿肠道出现。
分娩方式也影响新生儿微生物接触。顺产时，新生儿接触母亲阴道和粪便微生物；剖宫产（CS）婴儿则接触医院环境和皮肤表面微生物，其肠道中拟杆菌属（Bacteroides）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度较低，且早期菌株更替增强，与多种疾病相关，如过敏、慢性免疫综合征和代谢紊乱。
喂养方式同样重要，母乳喂养能为婴儿提供更好保护，预防多种疾病。随着辅食添加，儿童肠道微生物群逐渐接近成人。生命早期 1000 天是关键时期，对儿童发育和未来健康影响深远。
肠 - 器官轴
发育期间，肠道微生物群与宿主器官共同成熟并相互作用。其中，肠道微生物群和相关免疫反应对大脑发育和功能影响显著，本文重点探讨肠 - 免疫 - 脑相互作用以及微生物失调在神经系统疾病发展中的病理作用。
微生物 - 肠 - 脑轴：从以脑为中心到多系统视角
- 发育阶段：肠道和大脑在胚胎发育上相关，都起源于神经嵴，相互影响成熟。多种刺激塑造中枢神经系统（CNS）神经元回路，肠道微生物群尤为重要。无菌（GF）小鼠模型研究发现，肠道微生物群影响大脑特定分子修饰，如海马齿状回 5 - 羟色胺 1A（5-HT1A）受体基因表达等，还会引起神经发生、神经元结构等变化。这些结果表明肠道微生物群对 CNS 正确发育至关重要，其发育异常可能导致行为和神经系统疾病。
- 微生物 - 肠 - 脑轴通路：成年后，肠道和大脑通过脊髓、自主神经系统（ANS）、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA）和肠神经系统（ENS）等双向通信 。迷走神经在其中起重要作用，传递信息调节肠道和平滑肌收缩、腺体分泌等，还能影响 CNS 多个区域。此外，肠道微生物群释放的分子如短链脂肪酸（SCFAs）可穿过肠道屏障和血脑屏障（BBB），调节神经元和神经胶质细胞。微生物 - 肠 - 脑轴功能障碍会引发多种疾病，包括神经系统疾病，且许多疾病存在炎症成分，提示免疫系统参与肠脑相互作用。
肠 - 免疫 - 脑轴：增加复杂性
- 大脑局部免疫：大脑中的常驻免疫细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞执行稳态功能，保护 CNS。肠道微生物群及其代谢物可影响 CNS 常驻免疫细胞结构和功能，对神经发育产生长期影响。
- 肠道微生物群调节 CNS 常驻免疫细胞：肠道微生物群不仅影响大脑宏观区域发育，还在细胞水平影响 CNS 微调。小胶质细胞是 CNS 的组织驻留巨噬细胞，在大脑发育中起重要作用，如影响突触形成、神经元迁移等。GF 小鼠小胶质细胞存在缺陷，特定微生物定植或给予 SCFAs 可改善其表型。小胶质细胞还参与多种神经退行性和神经炎症性疾病，其激活状态与疾病发展相关。此外，肠道微生物群还影响中性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞等多种免疫细胞功能，这些细胞也与神经系统疾病有关。
- CNS 局部免疫的其他参与者：肠道细菌产生的 SCFAs 可调节星形胶质细胞激活，星形胶质细胞对维持 CNS 稳态至关重要，其功能障碍与神经炎症和多种神经系统疾病相关。此外，胰岛素样生长因子结合蛋白 2（Igfbp2）等也参与神经元发育调节，星形胶质细胞还可介导大脑代谢和神经元兴奋性变化，与癫痫发病和进展有关。
- 全身免疫
- 大脑：是否免疫豁免？：长期以来，CNS 被认为是免疫豁免器官，但新证据表明外周免疫细胞在 CNS 功能、损伤反应等方面有重要作用。肠道微生物群可影响 BBB 通透性，进而影响免疫细胞进入 CNS，免疫细胞与神经细胞通过多种物质双向通信，炎症反应失调会对 CNS 造成损害。
- 肠道微生物群调节全身先天免疫：先天免疫系统是抵御感染和损伤的第一道防线，通过模式识别受体（PRRs）识别抗原。肠道微生物群在免疫诱导、训练和效应功能中起关键作用，与免疫系统维持共生关系。GF 小鼠研究表明肠道微生物群影响多种免疫细胞发育和功能，SCFAs 可调节免疫细胞代谢和信号传导。中性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞与多种神经系统疾病病理相关，肠道微生物群还影响抗原呈递细胞（APCs）功能，调节先天免疫的激活和耐受平衡。
- 肠道微生物群调节外周适应性免疫：适应性免疫由 B 和 T 淋巴细胞介导，具有高度特异性。在肠道固有层，肠道微生物群介导 CD4 + 辅助性 T（Th）细胞分化为不同亚型，影响炎症反应和疾病结局。SCFAs 参与 Th 细胞发育调节，特定细菌种群也可调节 Th 细胞极化。CD8+T 细胞的维持和功能也受肠道微生物群影响，SCFAs 可增强其激活和分化为记忆细胞。B 细胞在肠道相关淋巴组织中产生免疫球蛋白 A（IgA），参与黏膜免疫，肠道微生物群影响 B 细胞功能，其失调与多种 CNS 自身免疫和神经退行性疾病有关。
肠 - 免疫 - 脑（GIB）轴与儿童神经系统疾病
- GIB 轴与 NDDs：NDDs 是一组发病于发育时期的疾病，遗传和环境因素（如肠道菌群失调）可导致其发生。多项研究表明，母亲肠道菌群失调与免疫失调、全身炎症有关，可影响胎儿大脑发育，增加 NDDs 风险，如自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）。炎症细胞因子可影响神经元发育和行为，肠道微生物群还可影响免疫细胞功能，进而影响神经发育。
- GIB 轴与特定学习障碍（SLDs）：SLDs 患儿智力正常但学习成绩低于平均水平，人类研究对 GIB 轴与 SLDs 关系的描述较少。小鼠研究表明饮食诱导的肠道微生物群改变与学习记忆有关，临床研究发现 SLDs 患者炎症指标升高，提示炎症在其发病机制中有作用，但具体关系仍需进一步研究。
- GIB 轴与沟通障碍：沟通障碍导致言语和非言语沟通技能缺陷，目前关于肠道微生物群在其中作用的证据有限。临床前研究发现，母亲肠道微生物群扰动影响后代肠道微生物群组成，导致后代出现类似社交（语用）沟通障碍（SPCD）的行为表型，与结肠炎症和大脑相关基因表达改变有关。
- GIB 轴与运动障碍：运动障碍表现为身体不自主或不受控制的运动，不同肠道微生物特征与抽动秽语综合征（TS）相关。TS 患者肠道中普雷沃氏菌属（Prevotella spp.）和双歧杆菌减少，小鼠模型中某些菌群增加，通过益生菌或粪便微生物移植调节肠道微生物群可改善 TS 症状，提示肠道微生物群与运动障碍表型存在因果关系。
- GIB 轴与注意缺陷多动障碍（ADHD）：ADHD 患者存在注意力不集中、多动等症状。近年来对其与肠道微生物群关系研究增多，但对具体相关菌群尚未达成共识。临床研究发现，饮食补充微量营养素可改变儿童 ADHD 患者肠道微生物群，不同研究在成人患者中也发现多种相关菌群变化。小鼠模型研究表明，ADHD 患者肠道微生物群影响大脑结构和功能，与焦虑等行为改变有关，但炎症与肠道微生物群组成及其他生物学变化的关系仍不明确。
- GIB 轴与 ASD：ASD 患者存在社交沟通障碍和重复刻板行为等症状。大量研究表明，ASD 患者与健康人相比，肠道微生物群存在差异，如拟杆菌门 / 厚壁菌门（Bacteroidetes/Firmicutes）比值降低。粪便微生物移植（FMT）和益生菌等干预措施可改善 ASD 症状，小鼠研究发现 ASD 患者肠道微生物群可影响基因表达和行为，补充特定物质或纤维也可改善相关症状。
- GIB 轴与智力障碍：智力障碍表现为智商低于平均水平且存在生活功能困难。研究表明肠道微生物群与认知功能有关，如在成人患者中发现某些菌群与认知测试结果相关，婴儿肠道微生物群也影响小鼠认知和记忆，可能与组氨酸代谢调节有关，但目前研究多为临床前和小样本研究。
- GIB 轴与癫痫：癫痫全球患者众多，严重影响生活质量且部分患者药物治疗效果不佳。癫痫与 NDDs 存在共同神经生物学基础，常共病。肠道微生物群与癫痫关系的研究始于 20 世纪，目前发现癫痫大鼠模型存在肠道微生物群和代谢物改变，微生物失调可诱导炎症，影响神经炎症、癫痫发生和神经元死亡等。干预 GIB 轴，如使用抗生素、生酮饮食（KD）、补充 SCFAs 等，或可治疗癫痫，但目前缺乏临床研究共识和指南。免疫调节药物也可调节肠道微生物群和 CNS 细胞功能，为癫痫治疗提供新方向。
结论
肠道微生物群定植对免疫、内分泌和 CNS 系统发育和功能至关重要，其与免疫系统、CNS 的相互作用影响神经发育，失调会增加神经系统疾病风险。NDDs 和癫痫现有疗法多针对症状，需深入研究 GIB 轴机制，开发新疗法和早期干预措施。目前人类研究机制尚未完全明确，未来可利用器官芯片等技术深入研究，以实现非侵入性个性化医疗，改善患者生活质量。
