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慢性失眠障碍（CID）的生物学基础不明，且性别差异影响不明。研究人员通过对 395 名参与者的静息态功能磁共振成像（rsfMRI）等研究，发现 CID 存在性别特异性功能连接变化及相关分子机制。该研究为 CID 诊疗提供新方向。
在快节奏的现代生活中，失眠就像一个如影随形的 “小怪兽”，困扰着越来越多的人。慢性失眠障碍（Chronic Insomnia Disorder，CID）作为一种复杂的睡眠问题，不仅让患者夜晚难以入眠，白天精神萎靡，还对身体健康有着诸多潜在威胁。然而，目前人们对 CID 的生物学基础了解十分有限，尤其是不同性别在 CID 中的差异，更是迷雾重重。比如说，女性患 CID 的风险比男性高，可背后的原因却无人知晓；在大脑结构和功能方面，CID 对男女的影响也有所不同，但具体机制尚未明确。而且，以往研究在 CID 相关脑区功能连接及分子机制方面，也存在诸多争议和空白。为了揭开这些谜团，成都大学中医药附属医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在了《BMC Medicine》杂志上，为我们认识和治疗 CID 带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是收集 395 名参与者（199 名 CID 患者和 196 名健康对照）的静息态功能磁共振成像（Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging，rsfMRI）数据，获取大脑功能连接信息；二是整合艾伦人类大脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA）的基因表达数据，探究基因与功能连接变化的关系；三是利用机器学习分类器，基于性别特异性 rsFC 数据区分 CID 患者和健康对照 。
研究结果
- DMN 的共享和性别特异性效应：通过对 rsFC 数据的分析，研究人员发现 CID 对大脑默认模式网络（Default Mode Network，DMN）有显著影响。在 DMN 的一些区域，如前 / 后扣带回皮层、背内侧前额叶皮层和岛叶等，CID 的主效应明显。同时，性别和 CID 之间存在相互作用，这种作用主要体现在腹内侧前额叶皮层、后扣带回皮层和内侧颞叶皮层等区域。进一步分析发现，男女患者在 DMN 的连接性变化上既有共享效应，也有性别特异性效应。男性 CID 患者在 DMN 的一些区域，如后扣带回皮层和腹内侧前额叶皮层，表现出低连接性；而女性 CID 患者则在颞叶内侧皮层等区域，rsFC 降低。此外，女性 CID 患者在一些非 DMN 区域，如顶上叶皮层、内侧扣带回皮层和视觉皮层，rsFC 增加；男性 CID 患者在背内侧前额叶皮层的 rsFC 则有所降低。
- 五个基因易感区域的共享和性别特异性效应：在五个已知的对失眠具有基因易感性的区域（ROIs），包括背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC）、前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex，ACC）、伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）、尾状核（Caudate Nucleus，CNs）和壳核，研究人员同样发现了 CID 对 rsFC 的共享和性别特异性效应。在这些区域，性别特异性效应比共享效应更为普遍，且男女之间的效应差异明显，有时甚至方向相反。比如在 DLPFC，男性 CID 患者与多个脑区的连接性降低，而女性则没有这种现象 。
- 性别特异性 rsFC 效应的转录特征：研究人员运用偏最小二乘法回归（Partial Least Squares Regression，PLS-R）分析，发现基因表达与特定 ROIs 的连接性变化存在显著关联。在独立测试数据中，基因表达与连接性变化在 DLPFC（男女）、壳核（女性）和伏隔核（男性）这三个 ROIs 中表现出最一致和可重复的相关性。通过对基因进行优先级排序和富集分析，发现与 CID 相关的基因主要涉及突触功能、离子通道和免疫信号通路。此外，研究还发现三个在性别和 ROIs 间共享的基因（ZDHHC2、VAT1L 和 CHST1），它们参与了蛋白质修饰、囊泡运输和细胞间信号调节等重要生物学过程 。
- 性别特异性 rsFC 对生物标志物开发的影响：通过模拟不同性别组成的数据集，研究人员发现样本中女性比例的增加与 DMN 的超连接性增加显著相关。同时，利用弹性网络正则化广义线性模型（Elastic-net Regularized General Linear Models，EN-GLMs）进行分析，结果显示基于性别特异性 rsFC 数据训练的模型在诊断 CID 时，性能优于基于混合性别数据训练的模型，且不同性别模型的预测特征存在差异 。
研究结论和讨论部分表明，该研究具有重要意义。一方面，揭示了 CID 存在性别特异性的功能连接变化，为理解 CID 的病理生理学机制提供了新的视角，让我们认识到男女在 CID 的发病机制上可能存在根本差异。另一方面，确定了与 CID 相关的关键基因和生物学通路，为开发针对 CID 的精准治疗策略提供了潜在靶点。此外，研究还强调了在未来的研究和治疗中，必须考虑性别差异，这将有助于提高诊断的准确性和治疗的有效性。不过，研究也存在一些局限性，如无法确定观察到的性别差异是由生物学、心理社会因素还是两者共同导致；样本量有限，基因表达数据的代表性不足等。但总体而言，这项研究为慢性失眠障碍的研究和治疗开辟了新的道路，期待未来有更多深入的研究能够进一步完善我们对 CID 的认识，为广大失眠患者带来更有效的治疗方法。
