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本文聚焦转座元件（TEs），探讨其在正常与恶性造血中的功能。TEs 可影响基因调控，参与造血进程；在血液癌症中，TEs 的异常激活又会推动肿瘤发生。研究 TEs 有助于理解造血机制，为血液疾病诊疗提供新思路。
转座元件概述
转座元件（TEs）是能在宿主基因组内移动的分散重复 DNA 序列，约占人类基因组的 46%。根据转座方式，TEs 分为两类：I 类（逆转录转座子）通过逆转录的 RNA 中间体 “复制 - 粘贴” 转座，如长末端重复（LTR）逆转录转座子、长散在核元件（LINEs）和短散在核元件（SINEs）；II 类（DNA 转座子）利用 “剪切 - 粘贴” 机制，在人类基因组中已失去转座能力1。
虽然多数 TEs 因突变或宿主抑制失去转座能力，但部分仍保留功能序列，影响基因组进化，如驯化的 TEs 参与了重要的生理过程，像 DNA 转座子衍生的 PGBD5、Transib DNA 转座子衍生的 RAG1 和 RAG2，以及 ERV-W 衍生的 Syncytin 基因等2。
TEs 的基因调控活性
TEs 可作为基因调控元件，其含有顺式调控元件和转录因子（TF）结合位点。约 25% 的人类候选顺式调控元件源自 TEs，它们通过多种方式影响基因表达。
- TE 衍生的替代启动子：TEs 能插入基因组不同区域，引入自身启动子元件，创造替代转录起始位点（TSSs），估计 18 - 31% 的人类 TSSs 与 TEs 重叠。在正常造血中，如小鼠红细胞中，KLF3 缺失会激活 ORR1A0 LTR，驱动具有显性负性活性的 PU.1 嵌合转录本，促进红细胞分化；在癌症中，TE 衍生启动子常因表观遗传失调而重新激活，在血液癌症中，特定 TE 表达模式与疾病亚型和患者预后相关，还可驱动癌特异性嵌合转录本形成，激活原癌基因，如霍奇金淋巴瘤中 THE1B 驱动 CSF1R 转录，促进肿瘤细胞增殖345。
- TE 衍生的 lncRNAs：TEs 是长链非编码 RNA（lncRNAs）的主要启动子来源，83% 的 lncRNAs 含有 TE 序列。虽然 lncRNAs 在癌症和造血中作用重要，但 TEs 与 lncRNAs 的具体调控机制尚不清楚。在白血病中，NALT、UCA1 等 lncRNAs 可促进细胞增殖；在造血调控中，HOTAIRM1、LINC00173 等发挥关键作用；在 B 细胞淋巴瘤和红细胞中，也发现了 TE 衍生 lncRNAs 的潜在调控作用678。
- TEs 与替代剪接：TEs 可通过替代剪接增加转录组多样性，如 Alu 和 LINE - 1 元素能引入新的剪接位点。泛癌研究表明 TE 衍生的替代剪接在癌症中广泛存在，但在血液癌症中的研究较少。在白血病细胞系中，TIF - IA 基因存在 Alu 元件的外显子化现象；在 ALK (-) ALCL 中，ERBB4 基因的截断形式源于内源性 LTR 驱动的替代剪接事件；AML 样本中 TE 衍生的外显子化事件较多，这些非规范外显子化事件可能编码肿瘤特异性免疫原性肽910。
- TEs 作为增强子：部分 TEs 可作为增强子影响基因表达，如 ERV9 - LTR 元件驱动红细胞中 β - 珠蛋白的表达，MIR 元件对 HSC 相关的 TAL1 基因起调控作用。全基因组分析显示，TEs 在造血谱系的增强子区域更为常见。在血液癌症中，虽然有研究表明 TEs 的甲基化状态与增强子功能相关，但直接证据仍在不断涌现，如在 AML 中已验证了一些 TE 衍生增强子的功能及其对基因表达和细胞生存的影响111213。
- TEs 与 3D 基因组组织：人类基因组组织成拓扑相关结构域（TADs），TEs 在其中发挥重要作用。许多 CTCF 结合位点源于 TEs，影响 3D 染色质构象和基因表达，且具有细胞类型特异性。YY1 和 ZNF143 等蛋白也与 TE 衍生序列相互作用，参与染色质组织的调控。此外，TEs 还可形成绝缘子元件，调节基因表达。不过，TEs 在 3D 基因组组织中的作用仍需更多直接证据和功能验证141516。
TE 相关的结构变异
除基因调控外，TEs 还参与基因组结构变异，影响疾病发展。
- 插入突变：部分年轻的 LINE 和 SINE 元件保留转座能力，可导致插入突变。如 LINE - 1 插入曾被发现导致血友病 A，在肿瘤中，虽然 TE 的体细胞整合很少致癌，但 LINE - 1 插入 APC 基因可引发结肠癌。有趣的是，在 AML 中，LINE - 1 沉默与不良预后相关，LINE - 1 的过度转座会诱导 DNA 损伤反应，这或许解释了血液癌症中 LINE - 1 活性较低的现象1718。
- TE 衍生的多态性：生殖系中 TE 的逆转座可导致多态性 TE 位点，影响基因表达。例如，ERV - K 在 8q24.13 - 8q24.21 区域的插入多态性与 AML 相关，Alu 插入 MEF2C 和 TAX1BP1 基因可影响 ALL 中基因表达。此外，TEs 内的单核苷酸多态性（SNPs）也能改变附近基因表达1920。
- TE 介导的染色体重排：TEs 可通过非等位同源重组和非同源修复机制，导致染色体重排，在血液癌症中常见。如 Alu 元件因高丰度和重复性，成为异位重组热点，可引发基因复制、融合等，像 AML 中的 MLL 基因部分串联重复、T - ALL 中的 MYB 基因串联重复，以及 ALL 中的 MLL - ENL 融合、慢性髓性白血病中的 BCR - ABL 融合等。LINE - 1 和 MER20 等元件也参与染色体重排2122。
结论
TEs 在正常和恶性造血中发挥着双重作用，既参与正常造血过程中的基因表达调控和细胞再生，又在血液癌症中促进基因组不稳定和肿瘤发生。随着实验和计算方法的进步，未来研究可借助 CRISPR - Cas9 等技术，深入探究 TEs 的功能机制。同时，TEs 有望成为血液癌症的新型预后指标和治疗靶点，基于此开发的小分子抑制剂、表观遗传药物等治疗策略，可能为血液癌症的治疗带来新突破。
