免疫系统维持稳态的关键在于调节性T细胞(Treg)的精准调控，这些细胞通过多种机制抑制过度免疫反应。然而，Treg细胞功能调控的分子机制仍有诸多未解之谜，特别是RNA结合蛋白(RBP)在其中的作用知之甚少。ZFP36家族蛋白作为重要的转录后调控因子，虽然已知能限制常规T细胞的效应功能，但其在Treg细胞中的表达模式和功能仍属空白。这一知识缺口直接影响了我们对免疫调控网络完整性的理解，也阻碍了相关治疗策略的开发。

Babraham研究所的Beatriz Séenz-Narciso等研究人员在《Nature Communications》发表重要研究，通过构建Treg细胞特异性敲除小鼠模型，系统揭示了ZFP36家族成员ZFP36L1和ZFP36L2在维持免疫稳态中的核心作用。研究发现，这两个RNA结合蛋白通过协调CTLA-4内循环、细胞因子受体表达和干扰素信号响应等多重机制，共同保障Treg细胞的稳定性和功能完整性。

研究采用多种关键技术方法：利用Foxp3YFP-icre系统构建Treg特异性条件敲除小鼠；通过流式细胞术分析免疫细胞亚群和表面标志物；采用RNA-seq和单细胞RNA测序解析转录组特征；建立细胞因子刺激实验评估STAT信号通路响应；使用Foxp3eGFP-creERT2系统进行Treg细胞命运追踪。

"Zfp36l1和Zfp36l2是Treg细胞维持免疫稳态的关键"部分显示，双敲除小鼠出现严重炎症表型，表现为cDC2型树突状细胞、效应T细胞和生发中心B细胞的扩增，以及血清细胞因子和免疫球蛋白水平升高。值得注意的是，Treg细胞数量反而增加，表明表型源于功能缺陷而非数量不足。

"RBP缺陷型Treg细胞的适应性受损"部分通过RNA-seq分析发现，敲除细胞中内吞作用、TCR信号和细胞因子信号相关通路显著富集。特别值得注意的是，IL-2/IL-7响应降低的基因表达上调，而IFNγ响应增高的基因也呈现上调趋势，提示ZFP36L1/L2通过转录后调控塑造Treg细胞的细胞因子敏感性。

"RBP缺陷型nTreg细胞中CTLA-4循环减少"部分揭示，驻留型cDC2细胞数量特异增加且共刺激分子CD80/CD86表达升高。机制上，ZFP36L1/L2缺陷导致CTLA-4内循环池减少，这与Rab5c等内吞相关基因的异常调控有关。这些发现将RNA结合蛋白与经典的免疫检查点功能联系起来。

"ZFP36L1和ZFP36L2维持IL-2R和IL-7R表面表达"部分显示，尽管受体亚基mRNA水平不变，但CD25(IL-2Rα)和CD127(IL-7Rα)表面表达显著降低，导致STAT5磷酸化响应减弱。这种转录后调控机制解释了Treg细胞在竞争环境中处于劣势的现象。

"ZFP36L1和ZFP36L2限制Treg细胞对IFNγ的敏感性"部分发现，敲除细胞表现出增强的STAT1磷酸化响应。单细胞测序进一步显示CXCR3+和GATA3+效应Treg亚群扩增，伴随IFNγ产生增加。引人注目的是，仅敲除一个Ifng等位基因就显著改善病理表型，证实IFNγ信号过度激活是致病关键。

"ZFP36L1和L2是维持Treg细胞稳定性所必需的"部分通过细胞命运示踪证实，双敲除导致Treg向ex-Treg转化增加，显示这些RBP对维持Treg细胞谱系稳定性具有重要作用。在竞争性环境中，缺陷型Treg细胞明显处于劣势，进一步支持其细胞内在功能缺陷。

这项研究系统阐明了ZFP36家族RNA结合蛋白通过建立"转录后操纵子"网络，协调调控Treg细胞多个关键功能模块的工作机制。这些蛋白不仅直接调控细胞因子mRNA的稳定性，还通过影响内吞循环、受体表达和信号转导等过程，塑造Treg细胞的功能状态。特别是在炎症环境中，ZFP36L1/L2的表达上调可能起到缓冲作用，防止Treg细胞过度响应IFNγ而丧失稳定性。该研究为理解免疫耐受的分子基础提供了新视角，也为开发针对自身免疫疾病和癌症免疫治疗的新策略指明了潜在靶点。通过揭示RNA结合蛋白在免疫调控中的核心作用，这项研究开辟了转录后调控网络与免疫稳态研究的新领域。