成年 Kleefstra 综合征 2 型多器官疾病的长期随访：拓展疾病认知边界

Kleefstra 综合征谱（KSS）是一类神经发育障碍疾病。为探究 Kleefstra 综合征 2 型（KLEFS2）患者的长期临床进程和多器官表现，研究人员对 1 例患者进行随访研究。结果发现新的致病变异，拓展了 KLEFS2 的表型谱，有助于加深对该疾病的认识。

　　在医学的神秘世界里，有一类被称为 Kleefstra 综合征谱（KSS）的疾病，如同隐藏在黑暗中的谜团，困扰着医学界。KSS 是一组罕见的神经发育障碍疾病，患者常常伴有智力障碍、行为异常、生长和神经发育迟缓，还有面部畸形以及神经功能缺陷等症状 ，给患者及其家庭带来了沉重的负担。而 Kleefstra 综合征 2 型（KLEFS2）作为 KSS 的一部分，是由 KMT2_C基因的杂合功能缺失变异引起的。然而，目前对于 KLEFS2 的了解还十分有限，尤其是成年患者的长期临床过程和多器官表现，犹如迷雾一般尚未被揭开。为了驱散这片迷雾，来自新加坡的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，他们开展了一项针对成年 KLEFS2 患者多器官疾病的长期随访研究 ，这项研究成果发表在了《BMC Neurology》上，为我们认识这类疾病带来了新的曙光。

研究人员在本次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先是全外显子测序技术，通过从患者全血中提取基因组 DNA，利用相关工具进行处理后测序，分析基因变异情况；其次是线粒体基因组测序，同样从全血提取 DNA，采用 PCR 扩增和 Illumina 下一代测序技术检测线粒体基因组变异；此外，还进行了肌肉和肾脏活检，通过常规组织病理学检查以及肾脏超微结构分析辅助诊断；MRI 脑部扫描也是重要手段之一，利用 1.5T 或 3.0T 临床扫描仪获取脑部影像信息。

病例总结

研究人员遇到了一位 46 岁的中国女性患者。起初，她反复出现单侧头痛，并伴有短暂的同向性偏盲，然而多种偏头痛预防药物对其头痛症状均无明显效果。两年后，她又患上了高血压和肾病范围的蛋白尿，肾脏活检显示为局灶节段性肾小球硬化。随后的日子里，她的病情愈发复杂，陆续出现了高血压急症、脑病等症状，MRI 检查发现脑部有异常信号 。更为棘手的是，她还出现了类似线粒体疾病的表现，比如血清乳酸升高，但经过一系列检查又排除了常见的线粒体疾病病因。在之后的几年里，她多次出现感染，肾功能不断恶化，最终不得不接受肾脏替代治疗，同时认知功能也逐步下降。

基因检测结果

经过全外显子测序，研究人员发现患者的 KMT2_C基因存在一种新的杂合致病性无义变异（NM_170606.3）c.3940C>T（p.Gln1314Ter） ，而线粒体基因组和核编码线粒体基因组分析并未发现异常。这一发现为解开患者复杂病情的谜团提供了关键线索。

讨论与结论

研究人员发现的这种 KMT2_C基因变异，此前虽在 Clinvar 数据库中有记录，但并没有疾病表型的证实。该变异预计会导致无义介导的 mRNA 降解，进而造成 KMT2_C基因单倍体不足。大多数已发表的 KMT2_C致病性变异都是以无义突变、移码突变和缺失等功能缺失形式存在。

由于 KMT2_C基因编码的蛋白质在染色质结构调控和基因表达中起着重要作用，并且与线粒体代谢相关，所以 KMT2_C基因功能缺失可能会导致多器官受累的疾病，甚至会模拟线粒体疾病的症状。此前关于成年 KSS 患者的报道较少，而且已有的 KLEFS2 病例大多是儿科或年轻成人患者，随访时间较短。本次研究对一位成年 KLEFS2 患者进行了长达 10 年的随访，详细记录了其多器官临床表现，包括首次报道的类似中风发作和肾病等症状 ，这极大地拓展了 KLEFS2 的表型谱。

不过，该研究也存在一定的局限性，比如未能找到更多有多器官受累的 KLEFS2 患者，也无法获取更多组织进行功能研究和染色体微阵列研究。但研究人员对该患者进行了全面评估，排除了其他疾病病因，并且患者最初的神经发育表现也能由 KMT2_C基因的功能缺失变异合理地解释。

总的来说，这项研究意义重大。它不仅为 KLEFS2 的临床诊断和治疗提供了新的依据，让医生们在面对复杂病情时多了一份判断的方向，也为后续研究 KLEFS2 的发病机制和开发新的治疗方法奠定了基础。通过对这例患者的深入研究，我们对 KLEFS2 这类疾病有了更全面、更深入的认识，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，照亮了未来探索的道路，激励着更多科研人员继续深入研究，为攻克这类罕见病带来新的希望。