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为探究抗寡聚肽 PRI-002 的安全性、耐受性和药代动力学，研究人员开展针对 MCI 或轻度 AD 患者的随机双盲 1b 期试验。结果显示，PRI-002 耐受性良好，部分患者记忆功能改善，这为 AD 治疗药物研发带来新希望。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个如同 “大脑橡皮擦” 般的疾病，正无情地夺走无数患者的记忆与认知能力。近年来，虽然美国食品药品监督管理局（USFDA）批准了如 lecanemab、donanemab 等药物，但 AD 仍无法被治愈。目前获批的抗淀粉样蛋白治疗抗体虽能在一定程度上减缓临床症状，却伴随着如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等副作用。而且，对于何种 Aβ 聚集体作为治疗靶点最为有效，学界也存在争议。在这样的背景下，寻找更安全有效的治疗方法迫在眉睫。
来自德国 Forschungszentrum Jülich GmbH 的 Institute of Biological Information Processing 7、Charité-Universit?tsmedizin Berlin 的 Department of Psychiatry and Neuroscience 等机构的研究人员，开展了一项针对 PRI-002 的研究。PRI-002 是一种能将有毒的 Aβ 寡聚体分解为无毒单体的抗寡聚肽。研究人员进行了一项单中心、随机、安慰剂对照、双盲的 1b 期研究，旨在评估 PRI-002 在患有轻度认知障碍（mild neurocognitive impairment，MCI）或轻度 AD 患者中的安全性、耐受性和药代动力学。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：一是对患者进行全面的临床检查，如采集脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血液样本，以检测 PRI-002 浓度以及 Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ 寡聚体、总 tau（t-tau）和磷酸化 tau（p-tau）等生物标志物的水平；二是运用免疫分析和 sFIDA 技术分别测定相关蛋白和 Aβ 寡聚体的浓度；三是采用 CERAD + 认知测试组合和临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评估患者的认知和功能表现。
研究设计和参与者
研究人员在 2020 年 12 月 8 日至 2022 年 1 月 13 日期间，对 23 名患者进行了筛选和评估，最终 19 名患者被随机分配到试验组。这些患者分别接受每日一次 300mg PRI-002 或安慰剂治疗，为期 28 天。在治疗期间及结束后，进行了多次安全性和疗效评估。
安全性
在安全性方面，13 名患者报告了不良事件（adverse events，AEs）。PRI-002 组 56% 的受试者和安慰剂组 80% 的受试者出现了一个或多个 AEs，但多数为轻度，且无严重不良事件（serious adverse events，SAEs）或死亡报告。两组在实验室参数、生命体征、心电图（ECG）、脑电图（EEG）和磁共振成像（MRI）等方面均未发现临床相关变化，也未出现类似抗 β - 淀粉样蛋白单克隆抗体治疗后出现的 ARIA 相关变化。
药代动力学
PRI-002 的药代动力学参数显示，其血浆水平高度可变，个体差异大，且与性别、年龄和体重无关。在脑脊液中也检测到了 PRI-002，虽然实际水平可能更高，但仅约 8% 的患者血浆 PRI-002 水平能到达脑脊液。
探索性认知评估
通过 CERAD + 测试组合中的单词列表学习测试发现，PRI-002 治疗组患者在第 56 天的表现显著优于安慰剂组，这表明 PRI-002 治疗可能改善患者的短期记忆功能。而且，PRI-002 血浆水平与 Aβ 寡聚体浓度变化之间存在显著的负相关关系。
研究结论和讨论部分指出，该 1b 期研究证明了 PRI-002 在早期 AD 患者中的安全性和耐受性，并且观察到患者短期记忆功能有所改善。虽然未发现生物标志物的显著变化，但这可能与剂量或治疗持续时间不足有关，后续的 2 期研究将对此进行进一步探究。PRI-002 作为一种新型药物，具有口服可用、不易引发自身免疫反应和 ARIA 等优势，有望在早期 AD 治疗中发挥重要作用，为 AD 患者带来新的希望。
