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肉瘤罕见且多样，其许多亚型的基因组基础尚不明晰。研究人员对 1340 例肉瘤标本进行全外显子测序（WES）和 RNA 测序，明确了突变、拷贝数变异等特征，发现免疫亚型与预后相关，为肉瘤研究和诊疗提供关键依据。
在癌症的世界里，肉瘤是一群神秘而棘手的 “小怪兽”。它们虽然只占癌症发病率的约 1%，却有着超过 100 种不同的亚型。这些亚型在生物学特性和临床行为上差异巨大，就像来自不同星球的生物。比如，有些肉瘤生长缓慢，相对温和；而有些则凶猛异常，迅速扩散，让医生和患者都头疼不已。
过去，由于肉瘤的罕见性和多样性，人们对它们的了解十分有限。在临床治疗上，多数晚期肉瘤患者的选择寥寥无几，基于细胞毒性蒽环类药物的化疗成为多数肉瘤的一线标准治疗方案，但往往难以达到治愈的效果。随着医学技术的发展，分子 profiling 在肉瘤诊疗中的重要性日益凸显。不过，目前对许多肉瘤亚型的分子层面理解依旧存在诸多空白。多数早期的综合下一代测序（NGS）研究，像癌症基因组图谱（TCGA）项目等，主要聚焦于少数常见的肉瘤亚型，且大多只分析原发性肿瘤样本。临床分子 profiling 虽然涵盖了更广泛的诊断类别和肿瘤阶段，但常局限于针对常见癌症类型设计的 panel - based 测序，对肉瘤的针对性不足。
为了填补这些知识空白，来自美国多个癌症中心组成的肿瘤研究信息交流网络（ORIEN）的研究人员，开展了一项大规模的研究。他们对 1340 例肉瘤肿瘤标本进行了匹配的全外显子测序（WES）和 RNA 测序，全面剖析肉瘤的分子景观，评估肿瘤的免疫基因组特征及其与预后的关系。
这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为肉瘤的研究和治疗带来了新的曙光。研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。首先，从 1242 名 ORIEN Avatar 患者获取肉瘤样本，这些样本包含原发性和转移性肿瘤。接着，对肿瘤 DNA 和生殖系 DNA 进行提取和纯化，分别从冷冻组织、血液或福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织中获取。之后，构建 DNA 和 RNA 文库，并进行测序，其中 DNA 测序深度有明确的目标设定 。测序完成后，进行质量控制、比对，以及体细胞突变、拷贝数变异（CNV）等分析，还通过特定算法评估微卫星不稳定性（MSI） ，利用多种工具对 RNA - seq 数据进行处理和分析，确定基因融合、免疫浸润情况等。
下面来详细看看研究结果：
- 体细胞突变分析和肿瘤突变负荷：研究人员鉴定出所有样本的体细胞突变，并评估了各组织学亚型在基因水平的突变富集情况。TP53 在整个队列中的突变频率最高，达到 18.2%。转移性肿瘤中，体细胞突变频率显著高于原发性肿瘤，主要是由于肿瘤抑制基因 TP53 和 ATRX 的失活突变增加，而非驱动激酶突变。研究还发现，不同组织学亚型的肿瘤突变负荷（TMB）差异较大。未分化多形性肉瘤的 TMB 最高，整个 ORIEN 队列中 98.3% 的样本表现为低或中等 TMB，且转移性样本的 TMB 显著高于原发性样本 。此外，微卫星不稳定性（MSI）在 1162 例 WES 样本中占 0.5%，MSI 肿瘤的 TMB 高于整体队列，部分 MSI 样本的错配修复（MMR）基因存在非沉默突变。
- 拷贝数变异和全基因组扩增：许多肉瘤亚型中，拷贝数变异（CNV）被认为是主要驱动事件。研究人员总结了 CNV 情况，发现染色体 / 片段水平的拷贝数增加比减少更频繁。全基因组加倍（WGD）在许多肉瘤亚型中常见，且在转移性样本中更频繁，尤其是在胃肠道间质瘤（GIST）中差异显著。此外，一些 COSMIC Tier 1 基因在特定组织学亚型中存在染色体臂缺失的模式。
- 转录组景观和疾病聚类：通过转录组测序评估肉瘤亚型的全局表达模式，发现同一组织学类型的肿瘤在基因表达上更为相似。对常见组织学类型的进一步分析表明，不同亚型具有独特的基因表达特征，如平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）中与平滑肌分化相关的基因高表达，脂肪肉瘤（WD/DDLPS）中与脂肪生成相关的基因高表达。基因集富集分析显示，不同亚型富集不同的信号通路，如 GIST 中 IL2/STAT5 信号通路和氧化磷酸化通路富集，DDLPS 中多个炎症通路富集。
- 免疫基因组分析：研究人员基于 RNA 测序评估免疫浸润情况，并进行聚类分析，确定了五个免疫亚型，从免疫细胞低富集的 “冷” 肿瘤到高富集的 “热” 肿瘤。GIST 主要形成一个独特的 “免疫中间” 簇，该簇中自然杀伤细胞（NK 细胞）特异性富集。不同免疫亚型的肿瘤在免疫相关基因表达、信号通路富集方面存在差异，且免疫亚型与预后相关，免疫 “热” 肿瘤和 “免疫中间” 簇（主要是 GIST）的患者总体生存率更高。
研究结论和讨论部分，进一步强调了这些发现的重要意义。此次研究揭示了原发性和转移性肿瘤样本在分子特征上的差异，为理解肉瘤的发展和转移提供了线索。转录组分析突出了肉瘤的多样性，有助于发现特定亚型的潜在治疗靶点。免疫基因组分析不仅证实了免疫细胞富集与较好预后的关系，还发现了 GIST 与 NK 细胞浸润的独特关联，为免疫治疗在肉瘤中的应用提供了新的方向。不过，研究也存在一些局限性，如部分罕见亚型样本量小，原发性和转移性样本匹配较少，临床治疗结果数据缺失等。但总体而言，这项研究是肉瘤分子 profiling 领域的重要突破，为后续研究和临床实践提供了丰富的资源和关键的理论基础，有望推动肉瘤诊疗向更加精准、有效的方向发展。
