中国人群妊娠糖尿病遗传架构解析及基于NIPT数据的早期预测模型构建

本研究针对妊娠糖尿病(GDM)遗传机制不明和早期预测手段匮乏的临床难题，通过整合116,144例中国孕妇的无创产前检测(NIPT)数据与临床资料，首次系统揭示了东亚人群GDM的遗传特征，鉴定出13个新易感位点和111个血糖性状相关位点，其中50%具有妊娠特异性。创新性地构建了融合多基因风险评分(PRS)与临床指标的机器学习模型，在孕20周前实现AUC达0.729的精准预测，为利用常规NIPT数据开展GDM早期防控提供了经济高效的解决方案。这项突破性成果发表于《Nature Communications》。

　　

妊娠糖尿病(GDM)作为最常见的妊娠期代谢异常，全球发病率高达14%，不仅增加母婴短期并发症风险，更使产妇远期罹患2型糖尿病(T2D)的风险提升16倍。尽管随机对照试验证实早期干预可显著改善预后，但当前GDM预测模型多依赖回顾性临床数据或少数T2D相关SNP，未能充分利用遗传信息。更关键的是，东亚人群GDM遗传研究严重滞后，最大规模GWAS仅涉及3317例病例，严重制约精准防控策略的制定。

为破解这些难题，来自深圳宝安妇幼保健院和龙岗区妇幼保健院的研究团队联合开展了一项里程碑式研究。通过对116,144例中国孕妇的NIPT测序数据与产检记录进行深度挖掘，不仅绘制出最全面的东亚GDM遗传图谱，更开创性地建立了基于常规临床数据的早期预测体系。这项突破性成果发表于《Nature Communications》。

研究采用多维度技术路线：首先利用GLIMPSE软件对低深度(0.17×)NIPT数据进行基因型填充，参考10,000人中国高深度测序面板；采用PLINK2、REGENIE和BOLT-LMM三种方法进行GWAS分析；通过GCTA-COJO鉴定独立信号；使用PRSice-2构建多基因风险评分；最终开发XGBoost机器学习模型，在宝安20K队列(n=20,439)和NIPT PLUS队列(n=5,897)中进行训练验证。

大样本GDM全基因组关联研究
对12,024例GDM和67,845例对照的分析发现19个显著关联位点，其中13个为新发现。MTNR1B位点效应最强(OR=1.57)，SNP遗传力(h²)为6.9%。与欧洲女性T2D存在中等遗传相关性(r_g=0.525)，但鉴定出12个GDM特异性位点，如PAX4(rs61160304-T,OR=1.42)和GLIS3(rs10758593-A,OR=1.20)，这些位点与青少年起病型糖尿病(MODY)通路显著相关。

五种血糖性状的遗传解析
在56,912-85,856例样本中鉴定205个关联位点(79个新发现)，揭示妊娠期血糖调控的独特机制：FPG与OGTT0H遗传相关性达0.94，但挑战后血糖(OGTT1H/2H)的遗传决定因素迥异。发现ABCB11(胆汁淤积相关)和FOXA2(MODY相关)等妊娠特异性位点，X染色体上MTCP1(rs182573065)与HbA1c显著相关。

GDM早期预测模型
整合PRS与46项临床特征的模型在孕20周前预测性能优异：测试集AUC达0.729，准确率83.5%。SHAP值分析显示FPG(贡献度38.12%)、年龄(14.03%)和OGTT2H_PRS是关键预测因子。高风险人群(前2.5%)的GDM发生风险达2.38倍(95%CI:2.20-2.57)。

这项研究首次系统阐明东亚人群GDM的遗传异质性，揭示妊娠特异性血糖调控机制。创新点在于：1)利用常规NIPT数据实现"零成本"GWAS；2)鉴定MODY通路等GDM特异性靶点；3)建立临床可及的早期预测体系。局限性包括复制队列样本量较小、未纳入行为学数据等。研究成果为GDM的精准防控提供新范式，特别在NIPT普及的背景下，模型具有重要转化价值。随着多组学研究的深入，这些遗传发现将助力GDM分子分型和靶向干预策略的开发。