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这篇综述聚焦 SARS-CoV-2 刺突蛋白（S 蛋白），阐述其结构与功能、病毒入侵细胞的分子机制，分析新变体的出现，探讨这些对开发基于 S 蛋白的治疗和疫苗干预策略的意义，为相关研究提供重要参考。
引言
冠状病毒病 2019（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引发，在全球肆虐 4 年后已成为地方性流行病。尽管疫苗广泛普及，但新病毒变体不断涌现，仍对公共卫生构成持续威胁。病毒编码的三聚体刺突蛋白（S 蛋白）在 SARS-CoV-2 进入宿主细胞过程中发挥关键作用，还能诱导强烈免疫反应，是治疗药物和疫苗开发的重要靶点。本文将总结对 SARS-CoV-2 S 蛋白的结构、功能、病毒进入机制以及变体出现的最新认知，并探讨其对 S 蛋白相关干预策略开发的意义。
SARS-CoV-2 S 蛋白的结构
S 蛋白是一种跨膜糖蛋白，以三聚体形式存在于病毒包膜表面。它由 S1 和 S2 亚基组成，S1 亚基负责识别和结合宿主细胞表面受体，S2 亚基则介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。
S1 亚基包含 N 端结构域（NTD）和受体结合结构域（RBD）。NTD 结构复杂，在病毒感染过程中可能参与多种功能，如辅助 RBD 与受体结合、介导免疫逃逸等。RBD 是 S 蛋白与宿主细胞受体血管紧张素转化酶 2（ACE2）相互作用的关键区域，其构象变化对病毒结合宿主细胞至关重要 。当 RBD 处于 “向上” 构象时，能有效暴露与 ACE2 结合的位点，促进病毒与细胞的结合；而处于 “向下” 构象时，结合能力则受到抑制。
S2 亚基含有多个保守区域，包括融合肽（FP）、七肽重复序列 1（HR1）、七肽重复序列 2（HR2）、跨膜结构域（TM）和胞质尾区（CT）。FP 在病毒与细胞膜融合初期插入宿主细胞膜，启动融合过程。HR1 和 HR2 相互作用形成六螺旋束结构，促使病毒包膜与宿主细胞膜紧密靠近并最终融合，实现病毒基因组进入宿主细胞 。
病毒进入机制
SARS-CoV-2 感染宿主细胞起始于 S 蛋白与宿主细胞表面的 ACE2 受体结合。RBD 与 ACE2 具有高度亲和力，二者的特异性结合是病毒进入细胞的关键步骤。结合后，宿主细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）发挥重要作用，它可切割 S 蛋白，将 S1 和 S2 亚基分开，暴露 S2 亚基中的 FP。FP 插入宿主细胞膜，随后 S2 亚基发生一系列构象变化，HR1 和 HR2 相互作用形成稳定的六螺旋束结构，拉近病毒包膜与宿主细胞膜的距离，促使二者融合，病毒基因组得以进入宿主细胞内 。
除了 TMPRSS2，细胞内的组织蛋白酶也参与病毒进入过程。在某些情况下，若 TMPRSS2 功能受限，病毒可通过内吞途径进入细胞。病毒颗粒被内吞后，在内涵体中组织蛋白酶对 S 蛋白进行切割，同样引发 S 蛋白构象变化，最终实现病毒与内涵体膜的融合，释放病毒基因组 。
病毒变体
随着 SARS-CoV-2 在全球广泛传播，病毒不断发生变异，出现了多种具有不同特征的变体。这些变体在 S 蛋白上携带多个突变，影响病毒的传播能力、免疫逃逸能力以及致病性 。
例如，Alpha 变体在 S 蛋白上有多个关键突变，如 N501Y 突变位于 RBD，增强了病毒与 ACE2 的结合亲和力，使得病毒传播能力显著提升 。Beta 变体的 E484K 突变也发生在 RBD，该突变能降低中和抗体的识别能力，帮助病毒逃逸免疫系统的攻击 。Delta 变体具有更高的传播效率，其 S 蛋白上的多个突变协同作用，可能改变了病毒的感染特性 。Omicron 变体则携带大量突变，尤其是在 RBD 区域，导致其免疫逃逸能力大幅增强，能突破部分已有的免疫屏障 。
S 蛋白相关干预策略的影响
S 蛋白的结构、功能以及变体的出现对开发相关干预策略有着重要影响。
在疫苗开发方面，现有的多数疫苗以 S 蛋白为靶点，诱导机体产生针对 S 蛋白的免疫反应，从而预防病毒感染。然而，变体的出现可能降低疫苗的保护效力。例如，某些变体的突变使得 S 蛋白结构改变，导致疫苗诱导产生的中和抗体对其识别和结合能力下降 。因此，需要不断监测病毒变体的变化，及时调整疫苗设计，开发针对新变体的多价疫苗或通用疫苗 。
在治疗药物研发方面，以 S 蛋白为靶点的单克隆抗体药物已在临床应用中取得一定效果。但变体的免疫逃逸特性也对这类药物的疗效构成挑战。一些变体的突变可使单克隆抗体无法有效结合 S 蛋白，降低药物的治疗效果。因此，需要研发能针对多种变体的广谱单克隆抗体，或者联合使用多种单克隆抗体，以提高治疗的有效性 。
结论
SARS-CoV-2 S 蛋白在病毒感染和传播过程中扮演核心角色，其复杂的结构和多样的功能为病毒入侵宿主细胞提供了多种途径。病毒变体的不断出现增加了疫情防控的难度，对基于 S 蛋白的干预策略带来了新挑战。深入研究 S 蛋白的结构、功能以及变体的特性，有助于开发更有效的治疗药物和疫苗，为应对 COVID-19 疫情提供有力支持。未来还需持续监测病毒变体的演变，及时调整防控策略和干预措施，以更好地保障全球公共卫生安全。
