高原鼢鼠肠道菌群移植通过调节肺基因表达与代谢增强SD大鼠低压缺氧适应性

本研究通过将高原鼢鼠（Myospalax baileyi）肠道菌群移植至SD大鼠，显著重塑受体菌群结构，增加短链脂肪酸（SCFA）产生菌Lachnospiraceae和Prevotellaceae丰度，缓解缺氧性酸中毒，降低肺动脉高压（HPH）和右心室肥厚（RVHI），并调控肺组织炎症基因（如lgE、TNFα、IFN-γ）表达。研究揭示了肠道菌群通过“肠-肺轴”改善缺氧适应的机制，为HPH治疗提供了新策略。

　　

肠道菌群调控肺基因表达与代谢的缺氧适应机制

高原缺氧的健康威胁与科学挑战
高海拔地区（>1,500米）占全球陆地面积的30%，低氧环境可引发呼吸性酸中毒、代谢紊乱、全身炎症及氧化应激损伤。慢性缺氧导致低氧性肺动脉高压（HPH），其特征为肺动脉压力（mPAP）升高、肺血管重构及右心室衰竭。研究表明，肠道菌群作为“第二大脑”参与缺氧适应，但其对肺功能的具体调控机制尚不明确。

高原动物菌群移植的实验设计
研究团队将青藏高原（3,500米）高原鼢鼠的肠道菌群移植至低压氧舱（模拟6,000米海拔）饲养的SD大鼠（HAMG组），对照组（HA、H组）分别接受抗生素处理或生理盐水。通过16S rRNA测序、代谢组学和转录组学分析，评估菌群移植对宿主生理、肺代谢及基因表达的影响。

菌群移植改善生长与心血管功能
HAMG组大鼠在缺氧环境下平均日增重（ADG）显著高于对照组（4.39±0.25 g vs. 3.40±0.19 g），饲料转化率提升40%。更关键的是，其mPAP（34.01±0.31 mmHg）和右心室肥厚指数（RVHI）显著低于对照组（44.21±1.22 mmHg），表明菌群移植有效缓解HPH进展。血氧分析显示，HAMG组pH值（7.26±0.04）和BEecf（-7.17±2.32 mmol/L）改善，提示酸中毒减轻。

SCFA产生菌的关键作用
移植后，HAMG组肠道Lachnospiraceae和Prevotellaceae丰度显著增加，其代谢产物乙酸、丙酸和丁酸水平升高。Spearman分析证实，Lachnospiraceae与乙酸（r=0.62）、丁酸（r=0.58）呈强正相关，而Muribaculaceae与SCFAs负相关。这些菌群通过产生SCFAs调控宿主能量代谢，抑制炎症反应，维护肠屏障功能。

肺代谢与炎症因子的调控
肺代谢组学发现，HAMG组抗炎代谢物吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid）水平升高，促炎物质组胺（histamine）和尿酸（uric acid）降低。转录组分析显示，HAMG组肺组织中IgE、TNFα、IFN-γ等炎症基因表达下调，哮喘通路中MHCII和TCR信号受抑制。此外，基质金属蛋白酶Mmp9和细胞因子IL-1β表达减少，提示肺血管重构减缓。

机制与潜在应用
研究揭示了“肠-肺轴”在缺氧适应中的核心作用：高原菌群通过SCFAs抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺释放，从而降低肺动脉收缩和炎症反应。这一发现为HPH的菌群靶向治疗提供了理论依据，并拓展了通过代谢干预（如补充吲哚-3-乳酸）改善高原健康的策略。

结论与展望
高原鼢鼠肠道菌群移植通过富集SCFA产生菌，重塑肺代谢谱和基因表达，显著增强SD大鼠的缺氧适应能力。未来需进一步解析特定菌株（如Lachnospiraceae_NK4A136_group）的功能及SCFAs下游信号通路，推动HPH的临床转化研究。