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本文通过一项随机临床试验，评估了在电子健康记录（EHR）集成的癌症患者报告结局（cPRO）评估中，添加双语网络自我管理程序的效果。结果显示该干预未降低症状负担和医疗资源使用（HCRU），且患者参与度低。这为后续研究提供了方向。
研究背景
癌症患者和幸存者常被一系列症状和不良反应困扰，这些问题严重影响他们的生活质量和整体健康状况。即便癌症治疗取得了诸多进展，但有效的症状管理依旧是全面癌症护理的关键部分。要是症状控制不佳，可能导致患者治疗依从性下降、医疗资源使用增加、生存率降低以及生活质量变差。
患者报告结局（PROs）在癌症护理中愈发重要，它能为患者的症状、功能状态和生活质量提供关键信息。将 PROs 用于临床实践，有助于改善医患沟通，及时发现未被识别的症状，为治疗决策提供依据，进而提升患者的治疗效果。而且，把 PROs 收集并整合到电子健康记录（EHR）中，能实现实时症状监测和管理，必要时可及时进行干预。
随着数字健康技术的快速发展，为癌症患者提供支持性护理干预有了新途径，还不会显著增加临床医生的负担。EHR 集成的 PROs 在改善症状管理和患者结局方面展现出了潜力。以患者为中心的网站和智能手机应用程序，能提供个性化的症状管理信息和资源，有助于提高患者参与度、自我效能和治疗效果。不过，这些干预措施的有效性很大程度上取决于患者的参与度。此前研究表明，这类工具在包括癌症患者在内的慢性病患者中的采用率差异较大，在 10% - 60% 之间。所以，了解患者参与模式对开发和实施有效的癌症护理数字健康干预至关重要。
西北大学开展的 “改善癌症治疗期间及之后症状管理”（NU IMPACT）研究，旨在探究为癌症患者提供一个英西双语的以患者为中心的网站，对支持症状自我管理的有效性。该研究基于之前在多站点医疗系统中实施的 EHR 集成的癌症 PRO（cPRO）症状监测项目，借助经过验证的测量工具，如患者报告结局测量信息系统（PROMIS），系统地评估患者报告的症状和支持性护理需求。
研究方法
- 研究设计与参与者：该随机临床试验是在一项更大规模的阶梯楔形集群随机试验的实施后阶段开展的，在西北大学机构审查委员会批准下进行，所有参与者都通过 REDCap 调查提供了书面知情同意。研究遵循《报告试验统一标准扩展》（CONSORT Extension）报告指南。研究选取了西北医学医疗系统内 30 个门诊成人肿瘤诊所的成年患者和幸存者（年龄≥18 岁），他们在过去 10 年内被诊断患有实体瘤或血液恶性肿瘤。符合条件的患者需满足在参与诊所接受治疗或生存护理、过去一年内在招募站点有过门诊就诊、临床医生同意其参与研究、能阅读英语或西班牙语、拥有有效电子邮件地址等条件。排除标准为严重认知障碍或当前参与其他症状管理试验。患者随机分为强化护理（EC）组和常规护理（UC）组，随机化按集群、性别、EHR 肿瘤治疗意图和研究语言进行分层。
- 干预措施：UC 组接受 EHR 集成的 cPRO 监测（含临床警报），EC 组在此基础上增加一个双语网络自我管理程序（MyNM Care Corner）。cPRO 系统运用 PROMIS 测量工具评估关键症状（疼痛干扰、疲劳、焦虑、抑郁和身体功能）和支持性护理需求，通过 EHR 患者门户或在诊所完成评估，结果实时评分，达到或超过严重程度阈值时会触发电子邮件警报，通知临床医生进行干预。自我管理程序提供英西双语的症状教育、管理策略和资源，根据患者具体需求量身定制。比如，若患者在 cPRO 评估中表明有中重度焦虑，自我护理程序网站会在其个性化仪表板上发布焦虑管理策略信息。患者通过研究电子邮件提供的定制链接访问平台，该链接针对桌面和移动网络浏览器进行了优化。网站内容旨在提升患者对癌症相关问题的认知，培养症状自我管理技能，激发自我护理的积极性。实施策略侧重于通过个性化外展活动提高患者参与度，包括电子邮件、电话和季度图文通讯，通讯会突出症状管理内容，鼓励患者使用网站。当患者提出任何支持性护理需求，或报告的症状超过预设严重程度阈值时，指定的临床医生会通过 EHR 收件箱消息收到通知。对于疲劳症状，会提供转介轻度运动或物理治疗的选项；焦虑和抑郁阈值评分直接分诊给心理健康临床医生。
- 结果与评估：主要有效性结果是使用 PROMIS 测量工具评估的焦虑、抑郁、疲劳、疼痛干扰和身体功能，在基线和入组后长达 12 个月的时间里每月进行评估。PROMIS 测量工具的优势在于采用计算机自适应测试，根据患者初始回答从大型数据库中选择项目，并生成标准化的简短表格，分数以美国普通人群为参照进行标准化，均值为 50，标准差为 10，分数越高表示症状越严重或负担越大。
次要结果包括医疗资源使用（HCRU），如急诊就诊、住院和 / 或观察就诊、住院时长等，在同一医疗系统内的站点收集 12 个月的数据，通过 EHR 获取西北医学系统内的就诊信息。同时，收集 EC 组 12 个月研究期间的参与度数据，关注访问网站的参与者数量、访问频率和访问时长这三个指标。
4. 统计分析：主要分析是估计 EC 组和 UC 组从基线到 12 个月每月收集的纵向 PROMIS 症状评分的平均差异。纳入主要分析的患者需在研究期间至少完成 1 次 cPRO 评估。使用线性混合模型进行分析，设定治疗分配、随机化分层变量（集群、治疗意图、性别和语言偏好）、基线 cPRO 值和入组季度为固定效应，纳入个体水平的截距和斜率随机效应以及自回归协方差结构，以考虑个体内 cPRO 测量随时间的相关性。采用逐步下降的 Dunnett 方法对 5 个主要结果的多重比较进行调整，报告估计的治疗效果、95% 置信区间和调整后的 P 值。还使用线性回归模型评估 EC 组和 UC 组从基线到 6 个月和 12 个月的平均变化差异，将治疗组（EC vs UC）作为主要关注的协变量，模型协变量与纵向混合模型相同。
对于次要计数结果（住院和 / 或观察就诊次数和天数、急诊和 / 或紧急护理就诊次数），由于存在过多零值和过分散现象，使用零膨胀负二项回归模型进行分析；对于住院天数，使用负二项模型分析。对于集群 1 和 2（中心和芝加哥地区）的部分参与者，使用逻辑回归模型分析是否至少有 1 次前往该地区特有的肿瘤分诊诊所就诊的情况。所有模型都包含与主要结果相同的协变量。本试验旨在检测主要 cPRO 结果的差异，未专门针对检测 HCRU 的差异进行功效计算。
缺失数据在随机缺失假设下，通过联合建模使用 R 软件的 jomo 包（版本 4.1.0）进行多次插补。使用 Rubin 规则汇总模型估计值进行统计推断，双侧 α 水平设为 0.05 表示具有统计学意义。所有分析均使用 R 软件（版本 4.1.0）完成，线性混合模型使用 nlme 包，零膨胀负二项模型使用 glmmTMB 包，多次插补使用 jomo 包。完整的试验方案和统计分析计划可在补充材料 1 中查看。
研究结果
- 参与者特征：2020 年 4 月 1 日至 2023 年 4 月 8 日期间，共招募了 1614 名参与者，平均（标准差）年龄为 61（13）岁，女性 1095 人（67.8%），男性 519 人（32.2%）。其中 804 人被随机分配到 EC 组，810 人被分配到 UC 组。参与者中 78 人（4.8%）为西班牙裔或拉丁裔，2 人（0.1%）为美国印第安人或阿拉斯加原住民，55 人（3.4%）为亚裔或夏威夷原住民或其他太平洋岛民，101 人（6.3%）为黑人或非裔美国人，1315 人（81.5%）为白人，141 人（8.7%）种族未知或未报告。1030 名参与者（70.0%）处于生存阶段，无积极治疗计划。最常见的癌症类型为乳腺癌（485 人，30.5%）、结直肠癌和其他胃肠道癌（284 人，17.8%）以及淋巴瘤（189 人，11.9%）。两组研究对象的基线特征均衡。在随机分组后，1447 人被纳入主要分析，22 人在随机化后发现无癌症，145 人在研究期间未完成至少 1 次 cPRO 评估，被视为失访。失访组参与者更年轻，更倾向于使用西班牙语，入组前完成 cPRO 的经验更少，其中 25 人（17.2%）因死亡、病重、疲惫或忙碌等原因退出研究。研究于 2024 年 5 月 8 日完成随访。
在 EC 组的 804 名参与者中，仅有 419 人（52.1%）在 12 个月的研究期间至少访问过一次网站，且只有 197 人（47.0%）再次访问。访问网站的参与者中，中位数访问次数为 1 次（四分位距，1 - 2 次），每次访问的中位数时长为 45 秒（四分位距，45 - 105 秒）。疲劳、身体功能和疼痛是自我管理程序症状库中访问频率最高的主题。参与者反馈的参与挑战包括技术障碍，如需要通过个性化电子邮件链接而非直接访问网站，以及缺乏临床工作流程集成。两组对基础 cPRO 系统的参与度相似，EC 组 804 名参与者中有 505 人（62.8%），UC 组 810 名参与者中有 509 人（62.8%）在随访期间至少完成 1 次评估（中位数，1 次；四分位距，0 - 3 次）。两组 cPRO 系统的临床严重警报率也相当，EC 组有 186 名参与者（23.1%），UC 组有 177 名参与者（21.9%）在随访期间至少产生 1 次严重症状警报（P＞0.90）。
2. 主要结果：线性混合模型分析结果显示，在调整分层变量和基线 cPRO 后，EC 组和 UC 组在 12 个月内的 5 个 PROMIS 领域均无统计学显著差异。估计的平均治疗效果（EC vs UC）为：抑郁（0.08；95% 置信区间， - 0.62 至 0.64；P = 0.87）、焦虑（ - 0.15；95% 置信区间， - 0.90 至 0.44；P = 0.79）、身体功能（ - 0.19；95% 置信区间， - 0.86 至 0.33；P = 0.64）、疲劳（0.11；95% 置信区间， - 0.75 至 0.79；P = 0.87）、疼痛干扰（0.03；95% 置信区间， - 0.86 至 0.72；P = 0.91） 。
从基线到 6 个月和 12 个月，EC 组和 UC 组的 PROMIS 评分平均变化显示，在 6 个月时，两组在任何 PROMIS 结果上均无统计学显著差异；在 12 个月时，两组在任何 PROMIS 领域仍无显著差异。按癌症治疗阶段（治愈性、非治愈性或生存阶段）分层分析，各层组间结果也无显著差异。
3. 次要结果：在 12 个月的随访期间，与 UC 组相比，EC 组干预并未显著降低 HCRU。模型显示，EC 组和 UC 组在 HCRU 的总体汇总（发生率比 [IRR]，0.96；95% 置信区间，0.84 - 1.12；P = 0.63）、住院次数（IRR，0.90；95% 置信区间，0.72 - 1.12；P = 0.35）、急诊或紧急护理就诊次数（IRR，0.99；95% 置信区间，0.84 - 1.16；P = 0.88）、住院天数（IRR，1.05；95% 置信区间，0.83 - 1.33；P = 0.65）或任何肿瘤分诊诊所就诊（优势比，2.21；95% 置信区间，0.44 - 16.22；P = 0.36）方面均无显著差异。
讨论
本研究评估了在 EHR 集成的 cPRO 症状监测系统（含临床警报）基础上，增加网络自我管理程序（MyNM Care Corner），与单纯 cPRO 症状监测相比，在降低癌症患者和幸存者症状负担和 HCRU 方面的有效性。尽管网络自我管理支持在增强患者参与度和自我护理方面有潜在益处，但研究发现，随机分配到增强网络自我管理程序护理的患者与常规肿瘤护理患者在主要结局上并无差异。本试验旨在检测主要 cPRO 结果的差异，未专门针对检测 HCRU 的差异进行功效计算。研究中 70% 的患者无积极治疗计划，这引发了一个问题，即关注症状管理需求通常较高的早期积极治疗阶段患者，是否会得到不同结果。然而，分层分析显示，即使在接受积极治疗的亚组中，干预效果也无显著差异。
研究认为有两个关键因素导致在本研究中未显示出临床重要益处，可为未来干预和研究提供参考。其一，EC 组和 UC 组都可使用的 cPRO 症状监测系统，可能削弱了额外支持的潜在益处。因为该系统已为症状管理奠定基础，能促使临床医生及时对患者关注的症状（主要是触发临床警报的严重症状）做出反应。自我管理资源旨在为有症状但未达到严重症状和临床警报阈值的患者提供支持，但与单独的 cPRO 系统相比，其额外益处可能并不明显，难以在结果中体现。此前研究表明，EHR 集成的症状监测可改善患者结局和生存率。例如，2006 年 Basch 等人进行的随机临床试验显示，cPRO 症状监测可改善晚期癌症患者的健康相关生活质量和生存率；Denis 等人发现，基于网络的随访与常规监测相比，可提高肺癌患者的生存率。
其二，EC 组和 UC 组之间缺乏显著差异，很可能是由于患者对自我管理资源的参与度较低。EC 组仅 52% 的参与者访问了网站，且停留时间较短，这使得干预的潜在影响未能充分实现。患者对自我管理资源的低参与度凸显了在数字健康干预中促进患者参与和自我管理的困难，而这往往会限制干预对健康结局的影响。导致自我管理资源使用率低的因素可能有多种，如技术获取受限、数字素养有限、生活中有其他优先事项，或者患者认为其相关性或实用性不足。访问网站存在诸多挑战，如链接为个性化定制且仅通过电子邮件提供，为确保安全设置的个性化密码保护链接成为访问和参与的关键障碍。尽管通过电子邮件、电话和通讯重新分享个性化链接来努力保持患者参与度，但如果患者未将网站添加书签，就必须参考这些材料才能访问。该资源未集成到现有患者门户或应用程序中，可能降低了其可见性和易访问性。此外，患者的激活和自我效能在采用和维持自我管理干预中起着重要作用。癌症患者的自我管理行为和激活水平因个体特征、疾病阶段和治疗阶段而异。有限的参与度可能反映出研究实施方法存在障碍。未来的干预措施应考虑将自我管理工具整合到常规临床工作流程中，并为患者提供网站的初次面对面指导，而非仅依赖患者的主动性和远程访问。此外，关注症状管理需求较高的患者，尤其是处于积极治疗阶段的患者，可能会提高此类工具的使用率和效用。目前仅提供网站访问而缺乏积极临床整合的方法，可能不足以促进患者持续参与。
未来研究应探索癌症护理中患者参与网络自我管理干预的具体障碍和促进因素，包括开发和评估实现更无缝、便捷访问和个性化内容的策略。经验和患者反馈表明，当主要肿瘤临床医生直接推荐时，患者更有可能使用相关资源，但在繁忙的门诊预约中，这具有一定挑战性。未来研究应探索如何在不增加临床医生负担的情况下，将这些干预措施与现有临床工作流程和患者护理路径进行最佳整合。这可能涉及确定最可能受益的理想亚人群，与现有门户进行全面整合，改进应用程序和短信等技术策略，确定自我管理支持的最佳时机和频率，以及找到有效方法协调自我管理干预与持续临床护理和症状监测。
最后，COVID - 19 大流行可能进一步加剧了癌症护理中患者参与和自我管理的挑战。例如，大流行期间向远程医疗和虚拟护理的转变，可能改变了患者的参与度和就医行为，这可能掩盖了干预措施的效果。此外，许多癌症患者在大流行期间经历的心理困扰、社会隔离和其他竞争需求，可能影响了他们自我管理的动机和能力。
研究局限性
本研究存在一些局限性。首先，研究在单一医疗系统内进行，这可能限制
