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这篇研究聚焦罕见病药物重定位（drug repurposing）。通过对 147 个罕见病非营利组织（RDNPs）的调查及 25 次访谈，分析项目阶段与成功因素，构建 5 阶段定性框架，为 RDNPs、外部合作者和政策制定者优化重定位提供依据，助力罕见病治疗发展。
研究背景
在生命科学与健康医学领域，罕见病一直是亟待攻克的难题。目前，超过 10000 种罕见病影响着美国约 3000 万人，但 95% 的罕见病尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的疗法。传统药物研发模式在罕见病治疗上存在诸多不足，凸显出探索新治疗途径的紧迫性。
药物重定位，即发现已批准药物的新用途，为罕见病治疗带来了希望。其生物学基础在于许多疾病存在相似或重叠的发病机制。例如，特发性多中心 Castleman 病和类风湿关节炎都涉及白细胞介素 - 6（IL - 6）信号通路异常，因此都可用 IL - 6 抑制剂托珠单抗治疗；沙利度胺能调节多个靶点，在多种疾病治疗中展现出潜力。而且，药物重定位利用已知药物的疗效和安全性数据，可减少新药研发早期的不确定性，降低研发成本和失败率。在临床实践中，医生常基于假设机制、临床经验或治疗指南进行超说明书用药，美国 20% - 32% 的处方为超说明书用药，在新生儿群体中这一比例甚至高达 80%，这进一步推动了药物重定位的发展。
尽管药物重定位前景广阔，但在实际应用中面临诸多障碍。数据分散，缺乏统一整合，难以挖掘潜在的药物 - 疾病关联；针对药物重定位的资金激励不足，尤其是对于 80% 以上的仿制药，商业模型和资金支持匮乏；此外，缺乏明确负责推动药物重定位的机构，导致重定位工作难以系统开展。在罕见病领域，患者数量稀少、疾病异质性大、对疾病病理生理机制了解有限等问题，更是加大了药物重定位的难度。
罕见病非营利组织（RDNPs）在应对这些挑战中发挥着重要作用。它们与学术研究人员和企业合作，积极推动罕见病药物重定位工作已有数十年。然而，这些项目在方法、资源和成果上差异较大，且缺乏全面的数据来描述罕见病药物重定位的现状，对于 RDNPs 如何有效支持重定位的研究也十分有限。为填补这些空白，研究人员开展了 “所有药物重定位，绘制所有路径”（ROADMAP）项目，旨在深入了解罕见病药物重定位的现状，定义数据驱动的药物重定位（DDDR）方法，并为 RDNPs 寻找优化重定位的机会。
研究方法
本研究采用定性研究方法，综合运用问卷调查和半结构化访谈，对 RDNPs 领导者及其利益相关者进行混合方法分析。
从 2021 年 9 月 29 日至 2022 年 1 月 6 日，研究团队开展了基于 Qualtrics 平台的电子问卷调查。由于当时缺乏全面的美国 RDNPs 名单，70 多名经过培训的志愿者从 Global Genes、美国罕见病组织（National Organization for Rare Disorders）、Chan Zuckerberg Initiative 的 Rare As One Project 队列等现有名单中提取联系信息，并通过公共搜索引擎在 RDNP 网站上获取邮箱地址，邀请相关人员参与调查。问卷分为 5 个部分，针对 RDNP 领导者、患者、患者家属、医生和研究人员等不同身份设置问题，问题类型涵盖列表、因素或百分比、李克特量表和自由文本等。在问卷设计阶段，研究团队通过与 10 名 RDNP 代表进行长达一小时的半结构化访谈，结合作者以往的重定位经验，提出了可能影响重定位成功的特征、资源和支持机制等假设，据此设计问卷问题。
问卷的主要结果是重定位项目阶段，分为未成功或放弃、早期阶段、临床阶段、后期阶段和临床成功 5 个等级。临床成功的标准为获得 FDA 批准，或虽为超说明书用药，但有疗效证据且患者受益，如症状显著减轻、生活质量改善、预期寿命延长或预防复发等。对于超说明书用药，若其疗效在至少一项队列研究或病例研究中有疾病相关终点的发表，研究人员通过 PubMed 进行核实。
在 2021 年 9 月 29 日至 2022 年 1 月 6 日期间，研究团队还对参与调查的 RDNP 领导者进行了半结构化访谈。在 58 个参与药物重定位的 RDNPs 中，邀请了 32 个组织的领导者进行访谈，最终 25 个 RDNP 的 34 名领导者同意参与，共同讨论了 75 个重定位项目的经验。访谈通过视频会议进行，由一名作者（A.K.）主持并进行视频和音频录制。访谈音频经转录服务（Otter.ai）转录后，由一名志愿者手动审核准确性。访谈指南包含关于项目时间线的开放式问题，并根据问卷回答进一步追问细节。
在数据分析阶段，从 2024 年 1 月 22 日至 2024 年 4 月 23 日，研究人员运用两个随机森林模型，分别基于药物或疾病特异性变量以及组织特异性变量，评估各因素对推断项目阶段的重要性。采用 Spearman 秩相关进行正交显著性检验，并使用 Benjamini - Hochberg 程序对每个模型中的 P 值进行多重假设检验校正，以 P < 0.05 为具有统计学意义。
研究结果
在最初确定的 1002 个罕见病倡议、团体和非营利组织中，698 个潜在的美国 RDNPs 符合纳入标准，其中 147 个参与了 ROADMAP 研究。参与研究的 ROADMAP RDNPs 与未参与的 RDNPs 在多个方面具有相似性，如最常聚焦于 1 种罕见病，组织年龄中位数、地理分布和员工数量中位数相近；但也存在差异，ROADMAP RDNPs 的年度总营收中位数更高，且在网站上提及重定位倡议或治疗指南的比例更大。
在参与研究的 147 个 ROADMAP RDNPs 中，54 个（36.7%）表示药物重定位是重点活动之一。在 138 个明确参与重定位的 RDNPs 中，58 个（42.0%）支持针对所研究罕见病的重定位项目。40 个（27.2%）ROADMAP RDNPs 报告了 94 种处于不同重定位阶段的药物，其中 91 种（96.8%）在重定位过程中得到 RDNP 支持，13 种（13.8%）项目被放弃，23 种（24.5%）药物达到成功的临床里程碑，包括 5 种获得 FDA 批准和 18 种超说明书使用且有临床获益证据的药物。在参与重定位的 RDNPs 中，19 个（32.8%）报告同时进行 2 - 7 个药物重定位项目。
通过随机森林模型分析，研究人员发现 7 个与成功重定位结果相关的变量，包括 RDNPs 支持患者参与临床试验（基尼重要性为 3.90；ρ = 0.50；校正后 P < 0.001）、提供非财务研究支持（基尼重要性为 0.69；ρ = 0.33；校正后 P = 0.02）、报告更多识别药物候选物的研究方法、确定更多针对其关注罕见病的有前景药物、将患者教育列为前三大重点活动之一、通过雇主匹配进行筹款以及从家族基金会筹款等。其中 5 个变量在定性访谈中得到验证，但筹款类型在访谈主题和 RDNP 描述中未明确体现。当将成功结果视为二元变量（成功或不成功）时，这 5 个变量仍具有一定的显著性。
通过对访谈内容的分析，研究人员总结出罕见病药物重定位的 5 个阶段：
- 使能药物重定位阶段：RDNP 代表采取多种措施为项目获取资源和基础设施，包括获取关键资金、研究支持、建立合作伙伴关系和患者支持。例如，儿童肿瘤基金会在为司美替尼（selumetinib）研究筹集资金时，通过与其他资助机构定期会面、监测联邦研究投资趋势、提供种子资金等策略，优化资源利用。此外，还包括建立科学和医学咨询委员会、开展自然病史研究、建立登记处、制定研究议程、系统跟踪超说明书用药情况，以及收集和提供患者数据和样本等。成功项目的合作伙伴广泛，涉及研究人员、其他 RDNPs 和制药公司等。
- 识别和验证药物疗法阶段：RDNPs 支持多种方法识别有前景的药物候选物，如开展与疾病机制和发病机制相关的临床前和转化研究、进行以药物为中心的筛选、分析相似疾病的数据、从超说明书用药中识别模式以及运用计算方法等。例如，儿童肿瘤基金会投资建立了首个支持丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制在 1 型神经纤维瘤病中疗效的临床前小鼠模型。在药物候选物验证方面，RDNPs 通过体外和体内临床前证据以及前瞻性和回顾性临床证据进行支持，而临床测试和监管批准所需的证据因疾病罕见程度、药物使用范围和药物 - 疾病风险特征而异。
- 临床使用和测试阶段：RDNPs 通过开展临床试验、超说明书用药和 / 或观察性研究，促进有前景药物的临床转化。证据要求差异较大，对于与原适应症在剂量、配方或适用人群差异较大的药物，可能需要从 1 期临床试验开始；而对于某些情况，如 Alkaptonuria 协会为重氮尿症重新利用已过专利期的尼替西农（nitisinone），可利用加速途径直接进入 2 期或 3 期临床试验，并补充临床数据。成功的 RDNPs 还协助进行试验设计、开展自然病史和观察性研究，并尽早建立统一的临床终点。
- 达到临床实践的最佳终点阶段：确定适合患者使用的临床里程碑是一个多因素决策过程，取决于患者需求、罕见病特点以及药物的安全性、风险和疗效特征。部分 RDNPs 选择追求 FDA 批准的适应症扩展，而另一些则选择发表研究成果，倡导超说明书用药和 / 或将其纳入治疗指南。这一选择通常与 FDA 提交所需的时间和费用有关，对于已过专利期的药物，制药公司缺乏提交 FDA 批准的动力。超说明书用药作为有意义的里程碑，有时会面临获取障碍，如共付援助问题，RDNPs 通常会编制市场准入方案以协助保险申请。
讨论
本研究通过对 RDNP 药物重定位的横断面评估和定性框架分析，揭示了相关情况和机遇。近一半的 ROADMAP RDNPs 参与了药物重定位，支持了大量的药物 - 疾病对，表明这是 RDNPs 的重要工作领域。
研究构建的 5 阶段 DDDR 定性框架，基于 RDNP 同行的经验，为药物重定位提供了独特视角。该框架与现有的重定位基础设施工具（如化合物和网络数据库、临床证据平台、监管工具包、指南和模板等）相辅相成，能够帮助相关人员参考同行经验、应对障碍、优化重定位项目的规划和执行，为 DDDR 奠定基础，推动药物重定位向更科学、更系统的方向发展。
基于访谈结果，研究提出了多项建议。对于 RDNPs 而言，应加强与制药公司和利益相关者的紧密合作，建立系统的数据收集和众包研究机制，鼓励患者全程参与药物重定位过程（包括确定试验终点），探索替代临床试验模型，并尽早考虑和促进市场准入。这些建议大多实施成本较低，部分在案例研究和文献综述中已得到支持。在 ROADMAP 调查中，患者参与临床试验和提供非财务研究支持被认为是 RDNPs 可采取且经济压力较小的重要举措。虽然本研究因观察性研究的性质无法确定因果关系，但这些发现为后续研究提供了方向。
对于政策制定者和外部合作者，RDNP 的经验揭示了罕见病药物重定位的障碍。为此，研究建议建立美国版的中央平台，支持重定位项目的各个阶段；建立针对重定位药物（尤其是已过专利期药物）的资助模式；制定明确的重定位数据标准；增加患者反馈渠道，将生活质量等纳入包容性终点。对于医生和研究人员主导的重定位工作，应协调超说明书用药的临床数据报告机制，并在非临床和发现阶段尽早让患者组织参与。
从卫生政策角度看，本研究分析了与重定位项目成败相关的变量，这些因素需进一步验证以优化未来的重定位工作。药物重定位的成果无论是通过获批适应症还是超说明书用药，都能为患者带来实际益处，因此必须解决监管和报销等方面的障碍，以确保患者能够获得这些治疗。同时，应建立评估现有药物在不同疾病中理论效用的方法，推动药物重定位的发展。
研究局限性
本研究存在一定的局限性。首先，可能未识别出所有美国 RDNPs，导致部分重要观点缺失。其次，不同组织的响应程度和非营利组织的寿命差异，可能导致参与研究的 RDNPs 存在生存偏差和无应答偏差。尽管研究表明 ROADMAP RDNPs 在众多混杂变量上具有较好的外部效度，但它们的收入更高，且更有可能在网站上提及药物重定位，这意味着其资源更丰富、重定位经验或知识更多。虽然 ROADMAP RDNPs 也提到了财务限制，但实际情况可能更为严峻。不过，许多提出的重定位机会实施门槛较低。第三，尽管在问卷发布前收集了用户反馈，但问卷的长度和复杂性可能导致受访者数据不准确或不完整。最后，本研究只是对非营利组织支持的药物重定位进行了阶段性快照，未来需要系统的纵向数据收集，以验证研究结果并准确评估重定位进展。
研究结论
本定性研究通过对 RDNP 药物重定位的混合方法分析，发现 RDNP 支持的药物重定位中多个因素与成功结果相关。研究构建的 DDDR 框架有助于推动 RDNP 药物重定位工作，同时为外部合作者、政策制定者和 RDNPs 提出了多项可采取的行动建议，以优化罕见病药物重定位，为罕见病患者带来更多希望。
