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这篇研究聚焦晚期非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移且程序性死亡配体 1（PD-L1）≥50% 的患者。发现一线西米普利单抗（cemiplimab）单药治疗，相比化疗，显著延长患者总生存期和无进展生存期，还改善患者生活质量，为该类患者治疗提供新方向。
引言
脑转移（BM）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中并不罕见，初诊时约 10% 的 NSCLC 患者和 26% 的 IV 期 NSCLC 患者会出现脑转移。对于驱动基因突变阴性的 NSCLC 患者，无论脑转移在初诊时存在还是后期发生，预后都很差。传统上，放疗是这类患者的主要治疗手段，联合化疗虽有一定效果，但整体生存获益有限。
程序性死亡 - 1（PD-1）通路抑制剂的出现为晚期 NSCLC 治疗带来新突破。PD-1 / 程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂理论上虽难以穿透血脑屏障，但可激活肿瘤免疫监视，促使 T 细胞向脑病灶迁移发挥抗肿瘤作用。不过，关于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗 NSCLC 伴脑转移患者的前瞻性临床证据有限，以往相关研究常将这类患者排除或代表性不足，已发表文献多为回顾性分析或混合患者群体数据。
西米普利单抗是一种高活性、全人源免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，靶向 PD-1。在 EMPOWER-Lung 1 3 期研究中，西米普利单抗单药一线治疗晚期 NSCLC 且 PD-L1≥50% 患者，相比铂类双药化疗，显著延长 5 年总生存期。本研究基于 EMPOWER-Lung 1 进行探索性子组分析，旨在探究西米普利单抗治疗伴症状性放疗后脑转移患者的临床获益和患者报告结局（PROs） 。
材料和方法
- 患者：EMPOWER-Lung 1 研究纳入组织学或细胞学确诊的 IIIB/IIIC 期不可同步放化疗的 NSCLC 患者，或未经治疗的 IV 期患者。本探索性子组分析针对 PD-L1≥50% 意向性治疗人群，评估一线西米普利单抗单药与铂类双药化疗对伴或不伴脑转移患者的疗效 。入组患者中，经治疗的症状性脑转移患者，若神经系统症状恢复至基线（除中枢神经系统治疗相关残留症状）≥2 周，无需影像学确认脑转移灶的缓解或稳定即可入组。
- 研究设计：患者按 1:1 随机分组，分别接受西米普利单抗 350mg 静脉注射，每 3 周 1 次，最多 108 周；或铂类双药化疗 4 - 6 周期。疾病进展后，化疗组患者可交叉至西米普利单抗组。随机化按组织学（鳞状或非鳞状）和地区（欧洲、亚洲或世界其他地区）分层。由盲法独立审查委员会（IRC）依据实体瘤疗效评价标准 1.1 版评估肿瘤缓解情况。对基线有脑转移病史患者，筛查时需进行脑部增强 CT 或 MRI（如有禁忌则除外），治疗和随访期间定期进行脑部监测成像。采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量核心 30 问卷（QLQ-C30）和肺癌模块（QLQ-LC13）评估健康相关生活质量和 PROs。
- 研究结果：主要终点为总生存期（OS，从随机化至任何原因死亡的时间）和无进展生存期（PFS，从随机化至首次记录疾病进展或任何原因死亡的时间） ，PROs 和安全性为次要终点。
- 统计分析：采用分层对数秩检验分析 OS、PFS 和脑转移特异性无进展生存期（BM-PFS，从随机化至首次出现中枢神经系统疾病进展的时间），用 Kaplan-Meier 法估计中位 OS、PFS 和 BM-PFS，分层 Cox 回归模型估计风险比（HR）和 95% 置信区间（CI） 。用 Cochran-Mantel-Haenszel 检验分析客观缓解率（ORR）和优势比（OR） ，用 Clopper-Pearson 法计算 ORR 的 95% CI。对 PROs 评估，描述性总结基线至各随访时间点评分的平均变化，用混合效应重复测量分析比较两组总体评分变化。临床疗效和安全性数据截止日期为 2024 年 1 月 16 日，PROs 数据截止日期为 2020 年 3 月 1 日。
结果
- 患者和治疗：PD-L1≥50% 意向性治疗人群共 565 例患者，其中西米普利单抗组 284 例，化疗组 281 例。随机化时，69 例（12.2%）患者有先前治疗的症状性脑转移，且在两组中分布均衡。有脑转移患者中非鳞状组织学比例更高。有脑转移患者中，西米普利单抗组和化疗组中位随访时间均为 55.7 个月，分别有 37.7% 和 37.7% 的患者完成计划治疗，主要停药原因是疾病进展。无脑转移患者中，两组中位随访时间均为 57.8 个月，完成计划治疗的比例分别为 20.4% 和 47.6%，主要停药原因同样是疾病进展。有脑转移患者中，西米普利单抗组和化疗组分别有 14.7% 和 20.0% 的患者出现颅内疾病进展；无脑转移患者中，两组分别有 3.2% 和 1.2% 的患者因新发脑转移出现颅内疾病进展。
- 总生存期（OS）：基线有脑转移患者中，西米普利单抗组中位 OS 为 52.4 个月，化疗组为 20.7 个月（HR=0.40，P=0.0031） ，12 个月 OS 概率分别为 84.7% 和 59.6%。基线无脑转移患者中，西米普利单抗组中位 OS 为 24.3 个月，化疗组为 12.5 个月（HR=0.63，P<0.0001） ，12 个月 OS 概率分别为 68.3% 和 51.4%。
- 无进展生存期（PFS）：有脑转移患者中，西米普利单抗组中位 PFS 为 12.5 个月，化疗组为 5.3 个月（HR=0.33，P=0.0002） ，12 个月 PFS 概率分别为 55.1% 和 6.4%。无脑转移患者中，西米普利单抗组中位 PFS 为 6.5 个月，化疗组为 5.2 个月（HR=0.55，P<0.0001） ，12 个月 PFS 概率分别为 39.8% 和 7.3%。有脑转移患者中，西米普利单抗组中位 BM-PFS 为 20.6 个月，化疗组为 9.1 个月（HR=0.35，P=0.0008） ；无脑转移患者中，西米普利单抗组中位 BM-PFS 为 22.7 个月，化疗组为 10.3 个月（HR=0.50，P<0.0001） 。
- 肿瘤缓解：有脑转移患者中，IRC 评估西米普利单抗组 ORR 为 55.9%，化疗组为 11.4%（OR=9.3，P=0.0002） ，西米普利单抗组中位缓解时间为 2.1 个月，化疗组为 4.1 个月，估计中位缓解持续时间（DOR）分别为 50.3 个月和 12.5 个月。无脑转移患者中，西米普利单抗组 ORR 为 45.2%，化疗组为 22.0%（OR=2.9，P<0.0001） ，中位缓解时间均为 2.1 个月，估计中位 DOR 分别为 22.8 个月和 5.1 个月。
- 患者报告结局（PROs）：有脑转移患者中，在 QLQ-C30 的全球健康状况（GHS）/ 生活质量（QoL）量表、角色功能和情感功能量表上，西米普利单抗组相比化疗组有统计学显著优势，在疲劳和食欲减退症状量表上也更优。无脑转移患者中，西米普利单抗组在 GHS/QoL 及 QLQ-C30 所有功能量表、部分症状量表和 QLQ-LC13 部分肺癌特异性症状量表上均优于化疗组。
- 安全性：有脑转移患者中，西米普利单抗组和化疗组任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）发生率均为 97.1%，≥3 级 TEAEs 发生率分别为 35.3% 和 60.0%，导致停药的 TEAEs 发生率分别为 8.8% 和 2.9%，化疗组有 3 例（8.6%）患者因 TEAEs 死亡，西米普利单抗组无死亡病例。无脑转移患者中，两组任何级别 TEAEs 发生率分别为 92.0% 和 95.4%，≥3 级 TEAEs 发生率分别为 47.0% 和 47.5%，导致停药的 TEAEs 发生率分别为 8.4% 和 2.5%，因 TEAEs 死亡的患者分别为 21 例（8.4%）和 23 例（9.7%）。
讨论
EMPOWER-Lung 1 是首个允许有症状性、放疗后脑转移患者在无需放疗后确认性影像学扫描情况下入组的 3 期免疫治疗试验。本探索性子组分析在评估抗 PD-1 单药治疗的 3 期研究中，纳入晚期 NSCLC 且 PD-L1≥50% 伴症状性、放疗后脑转移患者数量最多。
中位随访 55.7 个月发现，西米普利单抗治疗初诊有症状性放疗后脑转移患者，48 个月 OS 概率为 57.1%，化疗组仅为 17.9%，相对死亡风险降低 58%。西米普利单抗还显著延长 PFS、提高 ORR，且缓解更持久。同时，西米普利单抗在改善患者 PROs 方面表现出色，在 GHS/QoL 及多个功能和症状量表上优于化疗，且安全性与总体 EMPOWER-Lung 1 人群一致。
与以往同类研究相比，本研究纳入人群更贴近临床实际，以往研究多要求脑转移患者放疗后多次脑成像确认无进展才能入组。不过，本研究也存在局限性，样本量有限且仅评估了神经系统稳定的脑转移患者，无法客观评估西米普利单抗的颅内疗效。未来需开展针对未经治疗脑转移患者的前瞻性研究，进一步明确一线西米普利单抗的治疗获益。
总体而言，本研究表明一线西米普利单抗单药治疗晚期 NSCLC 且 PD-L1≥50% 伴症状性放疗后脑转移患者，在临床结局、DOR 和 PROs 方面优于化疗，为该类患者提供了一种合适的治疗选择。
