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这篇综述聚焦慢性肾病（CKD），尤其是非传统病因慢性肾病（CKDnt）。通过系统回顾和荟萃分析，明确其在热带沿海地区流行，找出多个风险因素，还发现温度和纬度影响发病风险，为制定防控策略提供关键依据。
引言
慢性肾病（CKD）是全球日益严峻的健康问题，全球慢性肾衰竭患病率约 11.1%，CKD 患者达 84360 万。慢性肾病的发病除了与老龄化、糖尿病和高血压等因素有关，全球变暖对其影响也逐渐受到关注。
慢性肾病中，非传统病因慢性肾病（CKDnt），也叫不明病因慢性肾病（CKDu），主要影响热带气候地区的农业社区。它最初在中美洲国家如萨尔瓦多和尼加拉瓜出现，当时被称为中美洲肾病（MeN），之后在斯里兰卡、中国台湾等地也有报道。其发病原因尚不明确，可能与职业暴露（如长期热应激、脱水、接触农用化学品）、环境因素（如饮用水中重金属和毒素暴露）以及社会经济因素（如医疗资源有限、工作条件差）有关。
20 世纪 90 年代，萨尔瓦多的一项流行病学研究发现，沿海地区年轻居民（多为农业工人）患肾病风险高。随后，中美洲和亚洲多国都有 CKDnt 流行的报道。虽然全球变暖导致的热应激被怀疑与该疾病有关，但环境温度变化对肾病风险的影响还缺乏流行病学研究验证，热带沿海地区 CKDnt 的传统和非传统风险因素的影响也不明确。本研究旨在找出受 CKDnt 影响地区的 CKD 风险因素，并探究环境温度与 CKD 风险的关系。
方法
- 研究设计与设定：本研究采用系统回顾、荟萃分析和荟萃回归的方法，聚焦热应激相关的慢性肾病。研究对象为成年或青少年农业工人及农业社区人群，研究暴露 / 风险因素包括职业因素（农用化学品）、环境因素（水源）和个人因素（糖尿病、高血压等），对比暴露与未暴露人群，观察结果为 CKD 和 CKDnt。研究遵循 PRISMA 2020 指南进行。
- 纳入与排除标准：纳入 2010 年 1 月至 2023 年 10 月发表的观察性研究，包括横断面研究、病例对照研究和队列研究，研究对象为农业工人或农业社区人群，以估计肾小球滤过率（eGFR）< 60 mL/min/1.7m2 且符合 KDIGO 指南诊断标准的 CKD 和 CKDnt 为主要结局指标。排除动物实验、体外研究、缺乏结局定义或分析、聚焦急性肾功能下降、无统计分析的病例报告等类型的研究。
- 信息来源与检索策略：考虑到中低收入国家 CKDnt 患病率估计的困难，研究仅纳入 2010 年后发表的文献，检索数据库包括 PubMed、Embase 和 Web of Science，检索时间范围为 2000 年 1 月至 2025 年 2 月，检索结果存储于 EndNote X9 并查重。检索词分为与研究人群相关和与肾功能下降相关两类，还进一步检索引用了最初选定研究的文献及报告过 CKDu 的国家相关研究。
- 筛选与数据收集：由六名 reviewers 独立筛选文献标题和摘要，如有分歧则与资深肾病学家和通讯作者讨论达成共识。同时检索引用文献和参考文献，若需补充信息则联系通讯作者，未回复的研究被排除。数据收集也由这六名 reviewers 独立进行，收集内容包括研究基本信息、参与者特征、风险暴露、研究方案和结局指标等，不一致处通过与通讯作者讨论解决。
- 数据定义与收集：CKD 的定义遵循 KDIGO 指南，即满足以下任意一项超过 3 个月：存在肾脏损伤标志物（如白蛋白尿等）或肾小球滤过率降低（eGFR < 60 mL/min/1.73m2）。由于多数横断面研究未进行多次 eGFR 测量，本研究基于单次 eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 定义 CKD。CKDnt 定义为排除糖尿病、高血压和肾小球肾炎的 CKD。研究还收集温度数据，无报告的研究通过最近气候站数据估计，多年研究采用美国国家海洋和大气管理局（NOAA）的年均温度数据，同时记录研究地区纬度用于荟萃回归分析。
- 偏倚评估与效应测量：评估 CKD 风险因素数据的信息偏倚，分为低、中、高三个等级。效应测量指标包括农业工人或农民暴露于热环境下 CKD 的优势比（OR）或相对风险（RR），以及传统和非传统风险因素的 OR 或 RR。
- 统计分析与敏感性分析：荟萃分析时将 OR 和 RR 合并，用 Cochrane’s Q 检验和 I2 检验评估异质性，异质性显著时用随机效应模型估计平均 OR，无异质性时用固定效应模型。用 Egger’s 线性回归和漏斗图评估发表偏倚。通过荟萃回归分析温度和纬度对 CKD 的影响，用混合效应模型确定其是否为效应修饰因子。此外，还进行分层分析和敏感性分析，本研究经伦理委员会批准（No. 202004HM030），无需患者同意。
结果
- 文献筛选结果：共检索到 1327 篇相关文献，经筛选最终纳入 28 项研究，涉及 7 个热带国家（部分国家包含亚热带地区）。这些研究中受影响地区的平均温度在 21.62°C - 31.7°C 之间，纬度范围为 7.29° - 23.8°。多数研究为社区横断面调查，未随机抽样，多采用单次血检和 eGFR < 60mg/dL 作为预测指标。
- 地区差异：农业人口患 CKD 的合并 OR 值为 2.12（95% CI 1.75 - 2.58，I2 = 85.1%），漏斗图显示存在轻微发表偏倚。敏感性分析聚焦 CKDnt，发现斯里兰卡的 CKDnt 合并 OR 值最高（随机效应 OR = 3.40，95% CI 1.83 - 6.32，I2 = 89.5%），其次是萨尔瓦多（OR = 2.62，95% CI 1.70 - 4.04）。按地区分层，南亚 CKD 的合并 OR 值最高（随机效应 OR = 2.49，95% CI 1.58 - 3.95，I2 = 85.5%），CKDnt 风险也最高（随机效应 OR = 3.40，95% CI 1.83 - 6.32，I2 = 76.1%）。
- 风险因素分析：非传统风险因素中，饮用井水（合并 OR = 2.75，95% CI 2.04 - 3.70）、疟疾（合并 OR = 2.64，95% CI 1.44 - 4.83）、低饮水量（合并 OR = 2.06，95% CI 1.17 - 3.63）、水源（合并 OR = 1.50，95% CI 1.11 - 2.02）、农用化学品（合并 OR = 1.50，95% CI 1.26 - 1.77）、热暴露（合并 OR = 1.46，95% CI 1.37 - 1.55）、饮酒（合并 OR = 1.27，95% CI 1.11 - 1.46）和低 BMI 是 CKD 的显著风险因素。传统风险因素中，高血压（合并 OR = 1.90，95% CI 1.65 - 2.19）、家族肾病史（合并 OR = 1.63，95% CI 1.39 - 1.91）、吸烟（合并 OR = 1.33，95% CI 1.18 - 1.49）、男性（合并 OR = 1.30，95% CI 1.13 - 1.50）和糖尿病（合并 OR = 1.26，95% CI 1.04 - 1.54）与 CKD 显著相关。
- 环境因素影响：荟萃回归表明，地理纬度和温度是 CKD 风险的显著调节因素。纬度越低（越靠近赤道），CKD 风险越高（QM 检验 = 10.11，df = 1，P < 0.05）；温度每升高 1°C，CKDnt 流行地区的 CKD 风险增加 8%（OR = 1.08，95% CI 1.01 - 1.16，QM 检验 = 44.36，df = 1，P = 0.04）。
- 信息偏倚风险：研究发现文献中关键健康风险因素存在显著信息缺口。热应激常未提及或评估不足，多数研究存在高偏倚风险；农用化学品暴露多依赖自我报告问卷，缺乏客观评估；糖尿病和高血压的评估方法多样，缺乏标准化；重金属暴露也缺乏直接评估。
讨论
- 研究意义与新发现：CKDnt 在热带农业社区高发，虽未被广泛认定为被忽视的热带病（NTD），但本研究支持将其归类为 NTD。研究发现温度和纬度与 CKD 风险相关，这是此前荟萃分析未充分探索的，为该领域研究做出新贡献。研究还指出，此前研究多采用替代指标评估热暴露，缺乏直接测量，本研究用纬度作为环境温度的替代指标，减少数据缺失带来的偏倚。
- 各风险因素深入探讨
- 热应激与脱水：热应激伴随的反复脱水是 CKDnt 的主要起始和预后因素。动物研究表明，慢性热应激会使抗氧化酶过度表达，增加氧化应激，同时热应激导致的高渗透压会激活血管加压素，引起血管收缩，造成缺血性肾损伤。此外，多元醇途径中果糖、果糖激酶和活性氧（ROS）增加也与 CKDnt 有关。但现有研究中，很少提供研究期间的环境温度和液体摄入量，未来研究应重视这一点。
- 饮用水因素：饮用井水在斯里兰卡可能增加 CKD 风险，以往研究认为这与重金属暴露有关，但印度的研究结果却相反。由于井水重金属含量研究较少，未来应测量血液或尿液中的重金属含量，以明确其与 CKD 的关系。
- 传染病因素：热带国家的一些传染病，如钩端螺旋体病、汉坦病毒、基孔肯雅热和疟疾等，可能与农业人口的 CKD 有关。但目前关于这些传染病与 CKDnt 发病时间关系的研究存在争议，未来应设计前瞻性队列研究，跟踪传染病和 CKDnt 患病率变化，明确其影响。
- 农用化学品因素：在斯里兰卡，饮用井水和接触农用化学品是 CKD 的重要风险因素，说明 CKDnt 具有多因素性。虽然部分研究表明农用化学品是 CKD 风险因素，但现有研究缺乏环境监测和生物样本代谢物数据，多依赖问卷。农用化学品成分复杂且易误用，未来研究应关注含糖饮料饮用习惯对 CKD 进展的影响。
- 其他因素：在流行地区，农业工人低 BMI 是 CKD 的风险因素，与以往肥胖与 CKD 相关的研究结果相反，这表明 CKDnt 在肥胖个体中较少见，在体力劳动者中更普遍。此外，饮酒是 CKDnt 地区 CKD 的显著风险因素，台湾和中美洲都有相关案例，未来应进一步研究农业工人饮酒情况。家族史与 CKD 存在正相关，建议对有家族史的员工进行职业健康管理。本研究还发现非甾体抗炎药（NSAIDs）并非农业工人 CKD 的显著风险因素，但由于各研究定义和评估方法不同，结果应谨慎解读。目前关于含糖饮料与 CKD 关系的研究有限，未来应纳入相关研究，明确其对 CKD 进展的影响。
- 研究局限性：当前 CKDnt 研究存在局限性，热应激暴露的直接数据不足，多数研究缺乏工作场所的详细测量数据，限制了对热应激与 CKDnt 因果关系的研究。农用化学品暴露研究依赖自我报告，缺乏客观测量，需要标准化监测协议。此外，横断面研究仅用单次 eGFR 判断 CKD 患病率，可能高估患病率和误判对照组，影响 OR 值。未来研究应采用可穿戴设备和生物标志物进行重复测量，探索慢性疾病、热应激和农用化学品暴露之间的相互作用。
结论
CKDnt 是一种受多种因素影响的热带疾病，热暴露、体力劳动、饮水不足、水污染和农用化学品暴露都在其中发挥重要作用。在斯里兰卡，水污染和农用化学品暴露对 CKD 发展影响显著，因此，提供清洁饮用水和加强农用化学品监管至关重要。解决这些问题对制定有效的职业健康政策和预防计划、降低热带流行地区高危农业人口的 CKDnt 发病风险意义重大。
