piR-39980通过靶向FDFT1抑制EIF3H/HIF1α/CYPOR轴增强舌鳞癌对阿霉素的化疗敏感性

针对舌鳞状细胞癌(TSCC)对阿霉素(DOX)的获得性耐药问题，研究人员发现piRNA piR-39980通过靶向胆固醇合成关键酶FDFT1，抑制EIF3H/HIF1α/CYPOR信号轴，显著增强DOX的化疗敏感性。该研究揭示了非编码RNA调控化疗耐药的新机制，为TSCC联合治疗提供新策略。

　　

在口腔恶性肿瘤中，舌鳞状细胞癌(TSCC)因其侵袭性强、易转移的特点备受关注。尽管手术和放疗对早期患者有效，但晚期病例仍需依赖化疗。阿霉素(DOX)作为经典化疗药物，通过嵌入DNA链抑制拓扑异构酶功能，诱导DNA断裂介导的细胞凋亡。然而临床实践中，获得性耐药和严重副作用成为治疗瓶颈。近年来，piwi相互作用RNA(piRNA)被发现在多种癌症中调控化疗敏感性，但其在TSCC中的作用机制尚不明确。

来自中国的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究中，首次揭示piR-39980通过双重机制增强TSCC对DOX的敏感性。研究人员采用STR鉴定的人TSCC细胞系H357和SCC-9，通过细胞活力检测、流式细胞术、肿瘤球形成实验等技术，发现piR-39980可靶向抑制法尼基二磷酸法尼基转移酶1(FDFT1)——胆固醇生物合成的限速酶。这种抑制不仅减少活性氧(ROS)生成和细胞迁移，还能将细胞周期阻滞于Sub-G₁期。机制研究表明，FDFT1的下游效应通过真核翻译起始因子3H(EIF3H)/缺氧诱导因子1α(HIF1α)/细胞色素P450氧化还原酶(CYPOR)轴实现：CYPOR抑制增加DOX胞内蓄积，而EIF3H/HIF1α轴失活则促进DNA断裂依赖性凋亡。

piR-39980 enhances the cytotoxicity of DOX in TSCC cells
实验证实piR-39980可协同DOX降低TSCC细胞活力，其半数抑制浓度(IC₅₀)显著下降。通过EdU染色和克隆形成实验，发现该piRNA能抑制DNA合成和细胞增殖。

DISCUSSION
研究突破性地阐明piRNA通过代谢重编程增强化疗敏感性的新机制。FDFT1作为胆固醇合成通路的关键节点，其抑制可同时影响药物代谢(EIF3H/HIF1α/CYPOR轴)和细胞周期调控，这为克服化疗耐药提供了多靶点干预策略。

CONCLUSION
该研究不仅证实piR-39980可作为TSCC的化疗增敏剂，更创新性地将胆固醇代谢与DNA损伤应答相联系。这种RNA干扰疗法与传统化疗的联合模式，为晚期TSCC治疗开辟了新途径。值得注意的是，研究获得印度科技部INSPIRE计划的资助，相关发现已申请专利保护。