结肠腺癌葡萄糖代谢通路预后意义研究：分子景观与免疫治疗的全面解析

本研究针对结肠腺癌(COAD)患者葡萄糖代谢异常与预后关联不明的临床问题，通过整合TCGA和GEO数据库转录组数据，运用WGCNA和ssGSEA技术筛选出NEK9等5个关键基因构建预后模型。研究发现高风险评分患者生存率显著降低且免疫治疗反应差，并通过体内外实验证实NEK9通过调控葡萄糖摄取和乳酸生成促进肿瘤进展。该模型为COAD个体化治疗提供了新型代谢标志物。

　　

结肠腺癌作为消化道高发恶性肿瘤，尽管手术和免疫治疗不断进步，晚期患者预后仍不理想。究其根源，肿瘤细胞异常的葡萄糖代谢重编程——包括著名的"瓦氏效应"(Warburg effect)增强糖酵解、氧化磷酸化紊乱等现象，不仅为癌细胞提供增殖能量，还导致治疗抵抗。这种代谢异质性是否可作为预后指标？如何影响免疫治疗响应？这些问题成为突破治疗瓶颈的关键。

浙江省医药卫生技术计划资助的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究给出了答案。研究人员从TCGA数据库获取COAD临床和转录组数据，并采用GSE17536、GSE39582队列验证。通过MSigDB筛选17条葡萄糖代谢通路，结合ssGSEA(单样本基因集富集分析)和WGCNA(加权基因共表达网络分析)锁定关键模块，再经Cox回归筛选出NEK9、HS2ST1等5个核心基因构建预后模型。体外采用SW1116/SW480细胞系建立NEK9敲除模型，体内通过小鼠实验验证基因功能。

数据采集与通路选择
从TCGA和GEO获取的COAD样本数据经TPM标准化后，ssGSEA量化显示17条代谢通路在癌与正常组织间存在显著差异，其中糖酵解和磷酸戊糖通路活性变化最显著。

关键基因鉴定
WGCNA识别出与临床特征强相关的基因模块，多步回归筛选出包含NEK9的5基因标志物。风险评分模型在验证队列中保持稳定预测力，高风险组总生存期缩短40%。

免疫治疗预测
TIDE算法显示低风险患者对PD-1抑制剂响应率提升2.3倍，免疫浸润分析揭示高风险组CD8⁺T细胞比例显著降低。

NEK9功能验证
NEK9敲除使肿瘤细胞葡萄糖摄取降低58%，乳酸产量下降72%，并抑制小鼠移植瘤生长。机制上，NEK9通过调控α-微管蛋白乙酰化促进EMT(上皮-间质转化)进程。

这项研究创新性地将代谢重编程与免疫微环境关联，证实葡萄糖代谢基因谱可同时预测COAD预后和免疫治疗敏感性。特别是发现NEK9通过双重调控能量代谢和细胞骨架重构驱动肿瘤进展，为开发靶向代谢-免疫交叉通路的新型疗法提供了理论依据。研究者建立的5基因模型已具备转化医学潜力，未来或可指导临床分层治疗决策。